Sindrome di Zollinger Ellison: gastrinoma, guida SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La sindrome di Zollinger Ellison è il quadro clinico causato da un gastrinoma, un tumore neuroendocrino che secerne gastrina in modo autonomo e spinge lo stomaco a produrre acido in eccesso. È una condizione rara, ma al Concorso SSM è un classico: ulcere peptiche multiple, atipiche e refrattarie, diarrea, gastrina elevata, legame con la MEN1. In questo articolo, accanto alla forma senza trattino usata nei titoli, troverai anche la grafia Zollinger-Ellison: indicano la stessa sindrome.
Che cos’è la sindrome di Zollinger Ellison
La sindrome di Zollinger Ellison è caratterizzata dalla triade classica: ipersecrezione acida gastrica, malattia ulcerosa peptica grave e presenza di un tumore non beta delle insule pancreatiche, il gastrinoma. Oggi sappiamo che la maggior parte dei gastrinomi non si trova nel pancreas ma nella parete del duodeno, e che una quota significativa è maligna, con metastasi linfonodali o epatiche già alla diagnosi.
I gastrinomi si collocano tipicamente nel cosiddetto triangolo del gastrinoma, delimitato dalla confluenza del dotto cistico con il coledoco, dalla giunzione tra seconda e terza porzione del duodeno e dalla giunzione tra testa e collo del pancreas. I gastrinomi duodenali sono spesso piccoli e multipli, mentre quelli pancreatici tendono a essere più grandi.
Eziopatogenesi
La gastrina prodotta dal tumore stimola in modo continuo le cellule parietali, sia direttamente sia attraverso il rilascio di istamina dalle cellule ECL. Inoltre ha un effetto trofico sulla mucosa del corpo gastrico, che si ispessisce con pliche ipertrofiche e aumento della massa delle cellule parietali. Il risultato è una secrezione acida basale molto elevata, che sfugge al normale feedback negativo: l’acido non riesce a spegnere la produzione tumorale di gastrina.
L’acido in eccesso ha tre conseguenze. Primo, supera le difese della mucosa e provoca ulcere, anche in sedi insolite come la seconda porzione del duodeno o il digiuno. Secondo, arriva nel tenue e inattiva la lipasi pancreatica e precipita i sali biliari, causando steatorrea e malassorbimento. Terzo, danneggia direttamente la mucosa intestinale e aumenta il volume dei liquidi che arrivano nell’intestino, con diarrea secretoria.
Circa un quarto dei casi si associa alla neoplasia endocrina multipla di tipo 1, la MEN1, malattia autosomica dominante con iperparatiroidismo, tumori neuroendocrini pancreatici e adenomi ipofisari. Nella MEN1 i gastrinomi sono quasi sempre duodenali e multipli. L’ipercalcemia da iperparatiroidismo stimola a sua volta la secrezione di gastrina e peggiora il quadro; per questo nei pazienti con MEN1 si corregge prima l’iperparatiroidismo.
Quadro clinico
Il sintomo più frequente è il dolore epigastrico da ulcera peptica, che però ha caratteristiche che devono insospettire: ulcere multiple, in sedi atipiche (post-bulbari, digiunali), recidivanti dopo terapia, refrattarie agli antisecretivi a dosi standard, ricorrenti dopo chirurgia, o complicate da sanguinamento, perforazione e stenosi. Un’ulcera in assenza di Helicobacter pylori e di FANS è un altro segnale forte.
La diarrea è il secondo elemento chiave, presente in una parte rilevante dei pazienti e talvolta come unico sintomo. Ha caratteristiche secretorie, può essere associata a steatorrea e migliora tipicamente con gli inibitori di pompa protonica: questo dettaglio è utile perché differenzia la diarrea da gastrinoma da altre diarree secretorie. Si associano spesso malattia da reflusso gastroesofageo grave con esofagite e stenosi, calo ponderale e, nei casi complicati, emorragie digestive.
Nel paziente con MEN1 bisogna cercare anche i segni delle altre componenti: calcolosi renale, osteoporosi, ipercalcemia, sintomi da adenoma ipofisario come cefalea, disturbi visivi o iperprolattinemia.
Diagnosi della sindrome di Zollinger-Ellison
Il primo passo è il dosaggio della gastrina sierica a digiuno, che deve essere eseguito, quando è sicuro farlo, dopo aver sospeso gli inibitori di pompa protonica per un periodo adeguato, perché questi farmaci aumentano la gastrina e confondono il risultato. La sospensione va gestita con cautela, sotto copertura di antagonisti H2, perché nel paziente con gastrinoma può scatenare complicanze ulcerose.
L’ipergastrinemia da sola non basta: va interpretata insieme al pH gastrico. Una gastrina elevata con pH gastrico acido conferma un’ipersecrezione inappropriata; una gastrina elevata con pH alto indica invece un’ipergastrinemia secondaria all’acloridria, come nella gastrite atrofica autoimmune o in corso di terapia con IPP. Quando la gastrina è molto elevata e il pH è chiaramente acido la diagnosi è quasi certa. Nei casi dubbi si esegue il test di stimolo con secretina: nei soggetti normali la secretina inibisce la gastrina, mentre nel gastrinoma determina un aumento paradossale. In passato si misurava anche la secrezione acida basale.
Confermata la diagnosi biochimica si passa alla localizzazione e alla stadiazione. La tecnica funzionale più sensibile è la PET-TC con analoghi della somatostatina marcati con gallio-68, che sfrutta l’espressione dei recettori della somatostatina. Si completano con TC e risonanza dell’addome per la valutazione delle metastasi epatiche ed ecoendoscopia per le lesioni pancreatiche e duodenali. La gastroscopia documenta ulcere e pliche ipertrofiche. In tutti i pazienti va esclusa la MEN1 con calcemia, paratormone, prolattina e anamnesi familiare, eventualmente con test genetico.
Terapia
La terapia ha due obiettivi: controllare l’ipersecrezione acida e trattare il tumore. Il controllo dell’acido si ottiene con gli inibitori di pompa protonica ad alte dosi, frazionate e adattate alla risposta, che sono il cardine del trattamento sintomatico e hanno reso rare le gastrectomie totali di un tempo. Gli antagonisti H2 sono meno efficaci e richiedono dosi molto elevate.
Nei gastrinomi sporadici localizzati, senza metastasi epatiche diffuse, la chirurgia con intento curativo è il trattamento di scelta, con esplorazione accurata del duodeno e linfoadenectomia regionale. Nella MEN1 il ruolo della chirurgia è più controverso, perché i tumori sono multipli e la guarigione è rara; si tende a operare soprattutto le lesioni più grandi.
Nella malattia metastatica si usano gli analoghi della somatostatina, che controllano la secrezione e possono rallentare la crescita, la terapia radiorecettoriale con analoghi marcati, farmaci a bersaglio molecolare come everolimus e sunitinib, la chemioterapia nelle forme più aggressive e le terapie locoregionali sul fegato. La prognosi dipende soprattutto dalla presenza di metastasi epatiche.
Diagnosi differenziale
Il differenziale dell’ipergastrinemia è il primo da padroneggiare. Con acidità ridotta o assente: gastrite atrofica autoimmune, terapia con inibitori di pompa, gastrite da Helicobacter pylori estesa, pregressa vagotomia. Con acidità conservata o aumentata: gastrinoma, iperplasia delle cellule G antrali, sindrome dell’antro escluso dopo Billroth II, ostruzione all’uscita gastrica, insufficienza renale cronica (che riduce la clearance della gastrina) e resezioni estese del tenue.
Per le ulcere refrattarie vanno escluse le cause più comuni: assunzione occulta di FANS, infezione da Helicobacter non eradicata, fumo, scarsa aderenza alla terapia e neoplasie. Per la diarrea il differenziale comprende gli altri tumori neuroendocrini funzionanti, come il VIPoma, che però non migliora con gli IPP, e la sindrome carcinoide.
Errori tipici
L’errore più frequente è diagnosticare un gastrinoma sulla sola gastrina elevata in un paziente che assume inibitori di pompa o che ha una gastrite atrofica. Il secondo è sospendere bruscamente gli IPP senza copertura in un paziente con forte sospetto, esponendolo a perforazione o emorragia. Il terzo è cercare il tumore solo nel pancreas, dimenticando che la sede più frequente è il duodeno. Il quarto è non indagare la MEN1, e quindi non correggere l’iperparatiroidismo. Il quinto è considerare la gastrectomia totale come terapia standard: oggi il controllo dell’acido è farmacologico.
Come cade la sindrome di Zollinger Ellison al concorso
Al Concorso SSM la domanda tipica descrive un paziente con ulcere duodenali multiple, una post-bulbare, diarrea cronica che migliora con gli IPP, Helicobacter negativo e nessun uso di FANS. Viene chiesto l’esame iniziale (gastrina a digiuno), il test di conferma (secretina), l’esame di localizzazione (PET con analoghi della somatostatina) o la sindrome genetica da escludere (MEN1). Altre domande puntano sul triangolo del gastrinoma o sul confronto con la gastrite atrofica per quanto riguarda il pH gastrico.
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In sintesi
La sindrome di Zollinger Ellison è causata da un gastrinoma, più spesso duodenale, che provoca ipersecrezione acida, ulcere multiple e atipiche, reflusso grave e diarrea che migliora con gli IPP. La diagnosi si basa su gastrina elevata con pH acido, test della secretina nei casi dubbi e localizzazione con PET con analoghi della somatostatina. In tutti i pazienti va esclusa la MEN1. La terapia prevede IPP ad alte dosi, chirurgia nei casi sporadici localizzati e terapie sistemiche nella malattia metastatica.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.