Malattia di Fabry: rene, cuore e diagnosi per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La malattia di Fabry è una malattia da accumulo lisosomiale legata al cromosoma X, causata dal deficit dell’enzima alfa-galattosidasi A. Il substrato non degradato, soprattutto il globotriaosilceramide, si accumula nell’endotelio, nei podociti, nelle cellule tubulari, nei cardiomiociti e nei neuroni, producendo un quadro multisistemico che coinvolge rene, cuore, sistema nervoso, cute e occhio. È una malattia rara, ma al Concorso SSM è una presenza costante perché i suoi segni sono molto caratteristici e perché è un esempio perfetto di malattia trattabile che si diagnostica tardi.
Che cos’è la malattia di Fabry
La malattia di Fabry appartiene alle sfingolipidosi. Il gene coinvolto, GLA, si trova sul braccio lungo del cromosoma X e codifica per l’alfa-galattosidasi A, un’idrolasi lisosomiale che rimuove i residui terminali di galattosio dai glicosfingolipidi. Quando l’enzima è assente o poco funzionante, il globotriaosilceramide, abbreviato in Gb3, e il suo derivato deacilato, il lyso-Gb3, si accumulano progressivamente nei lisosomi di molti tipi cellulari.
Si distinguono una forma classica, tipica dei maschi emizigoti con attività enzimatica assente o quasi, che esordisce nell’infanzia o nell’adolescenza con interessamento multiorgano, e forme a esordio tardivo, dette anche varianti, in cui un’attività enzimatica residua consente una presentazione più tardiva e spesso limitata a un solo organo, in genere il cuore o il rene. Le donne eterozigoti non sono semplici portatrici: a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X possono avere manifestazioni di gravità molto variabile, da quasi assenti a sovrapponibili a quelle maschili.
Eziopatogenesi
La trasmissione è legata all’X. Un padre affetto trasmette la mutazione a tutte le figlie e a nessuno dei figli maschi, mentre una madre eterozigote ha una probabilità del cinquanta per cento di trasmetterla a ciascun figlio, maschio o femmina. Questo schema di trasmissione è spesso oggetto di domande di genetica, insieme al concetto di eterozigote sintomatica.
Il danno d’organo non dipende solo dall’ingombro meccanico del materiale accumulato. Il Gb3 e il lyso-Gb3 attivano processi infiammatori, favoriscono la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, alterano la funzione endoteliale e promuovono la fibrosi. Nel rene l’accumulo nei podociti causa proteinuria, quello nell’endotelio glomerulare e nelle cellule tubulari distali porta a glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e progressiva perdita di funzione. Nel cuore l’accumulo nei cardiomiociti produce ipertrofia e successivamente fibrosi; nei piccoli vasi cerebrali favorisce gli eventi ischemici; nelle piccole fibre nervose e nei gangli delle radici dorsali spiega il dolore neuropatico.
Clinica della malattia di Fabry
Nella forma classica i primi sintomi compaiono in età pediatrica. Il più tipico è l’acroparestesia, cioè un dolore urente alle mani e ai piedi, cronico o a crisi, scatenato da febbre, esercizio fisico o caldo. Le crisi dolorose, chiamate anche crisi di Fabry, possono essere molto intense. Si associano ipoidrosi o anidrosi con intolleranza al caldo e all’esercizio, disturbi gastrointestinali con dolore addominale e diarrea spesso scambiati per un intestino irritabile, e lesioni cutanee chiamate angiocheratomi, piccole papule rosso-violacee che non scompaiono alla pressione, distribuite tipicamente nella regione tra ombelico e ginocchia, con una disposizione a costume da bagno.
A livello oculare la manifestazione caratteristica è la cornea verticillata, un’opacità corneale a vortice visibile alla lampada a fessura che non riduce la vista. Va ricordato che un quadro corneale simile si osserva anche in corso di terapia con amiodarone e clorochina. Possono comparire anche tortuosità dei vasi retinici e cataratta.
Nell’età adulta dominano le complicanze d’organo. Il coinvolgimento renale inizia con microalbuminuria e proteinuria, talvolta con un difetto di concentrazione urinaria, e progredisce verso l’insufficienza renale cronica, storicamente fino alla dialisi intorno alla quarta o quinta decade nei maschi con forma classica. Il coinvolgimento cardiaco si manifesta con ipertrofia ventricolare sinistra, aritmie, disturbi di conduzione, PR corto, scompenso a frazione di eiezione conservata e angina con coronarie indenni. Quello cerebrovascolare comprende attacchi ischemici transitori e ictus in età giovanile, con lesioni della sostanza bianca alla risonanza e dolicoectasia vertebrobasilare. Sono frequenti anche ipoacusia neurosensoriale e acufeni.
Diagnosi
Nel maschio la diagnosi si basa sul dosaggio dell’attività dell’alfa-galattosidasi A nei leucociti o su goccia di sangue essiccato: un’attività assente o molto ridotta è diagnostica, e la conferma si ottiene con l’analisi genetica del gene GLA. Nella donna, invece, l’attività enzimatica può risultare normale, e il test genetico è indispensabile: un dosaggio enzimatico normale non esclude la malattia in una paziente eterozigote. Il dosaggio del lyso-Gb3 plasmatico è un biomarcatore utile per la diagnosi e per il monitoraggio.
La valutazione d’organo comprende la funzione renale, l’albuminuria e la proteinuria, l’esame del sedimento, nel quale possono comparire corpi ovali birifrangenti con aspetto a croce di Malta alla luce polarizzata, l’ECG, l’ecocardiogramma e la risonanza cardiaca, che può mostrare un T1 nativo ridotto, caratteristico dell’accumulo di lipidi. La biopsia renale, quando eseguita, mostra podociti vacuolizzati e schiumosi al microscopio ottico e, al microscopio elettronico, i tipici corpi zebrati, inclusioni lamellari concentriche nei lisosomi. Il pedigree familiare è parte integrante della diagnosi, perché individuare un paziente significa poter studiare i parenti.
Terapia
La malattia di Fabry è oggi trattabile. La terapia enzimatica sostitutiva prevede l’infusione endovenosa periodica di alfa-galattosidasi ricombinante, con agalsidasi alfa o agalsidasi beta e, più recentemente, formulazioni modificate. Per i pazienti con mutazioni definite amenabili esiste anche una terapia orale con chaperone farmacologico, il migalastat, che stabilizza l’enzima mutato e ne favorisce il trasporto al lisosoma. La terapia è tanto più efficace quanto più precocemente viene iniziata, prima che si instauri una fibrosi irreversibile.
Accanto alla terapia specifica è fondamentale la terapia di supporto: ACE-inibitori o sartani per ridurre la proteinuria e rallentare la progressione renale, controllo pressorio, terapia del dolore neuropatico con farmaci come carbamazepina, gabapentin o pregabalin, antiaggreganti e controllo dei fattori di rischio per la prevenzione cerebrovascolare, pacemaker o defibrillatore nei disturbi del ritmo e della conduzione. Nell’insufficienza renale terminale si ricorre a dialisi o trapianto, con buoni risultati, perché il rene trapiantato non accumula il substrato in misura clinicamente rilevante.
Diagnosi differenziale
L’acroparestesia del bambino viene spesso confusa con dolori di crescita, artrite giovanile o febbre reumatica; i disturbi gastrointestinali con un intestino irritabile. Nell’adulto la cardiopatia va distinta dalla cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica, dall’amiloidosi cardiaca e dall’ipertrofia ipertensiva; la nefropatia dalle altre cause di proteinuria e glomerulosclerosi focale segmentaria; gli ictus giovanili dalle altre cause di ictus in giovane età, come dissezioni, cardioembolia e vasculiti. Gli angiocheratomi diffusi non sono esclusivi della malattia e si osservano anche in altre malattie lisosomiali. La combinazione di più organi coinvolti è ciò che indirizza verso la diagnosi.
Errori tipici
L’errore più frequente è considerare le donne solo portatrici sane: possono essere sintomatiche e anche gravemente malate. Il secondo errore è affidarsi al dosaggio enzimatico nella donna, che può essere normale. Il terzo è confondere i corpi zebrati della malattia di Fabry con altre inclusioni o attribuire alla malattia una trasmissione autosomica recessiva, come per la maggior parte delle altre malattie lisosomiali; la malattia di Fabry e la malattia di Hunter sono le eccezioni legate all’X da ricordare. Infine, molti dimenticano che la cornea verticillata non dà calo del visus e che un quadro simile può essere farmacologico.
Come cade la malattia di Fabry al concorso
Il caso tipico è quello di un giovane maschio con dolori urenti alle estremità scatenati dal caldo, ridotta sudorazione, lesioni cutanee rosso-violacee sul tronco inferiore, proteinuria e magari un parente con dialisi o ictus precoce. La domanda può chiedere la diagnosi, l’enzima deficitario, il substrato accumulato, la modalità di trasmissione, il reperto oculare, il reperto ultrastrutturale alla biopsia o la terapia. Un’altra variante presenta un adulto con ipertrofia ventricolare sinistra inspiegata, PR corto e insufficienza renale, chiedendo quale esame eseguire.
Le domande sulle malattie lisosomiali si somigliano tutte, e la differenza la fanno i dettagli: enzima, substrato, trasmissione, segno patognomonico. Esercitarsi su quiz realistici è il modo più rapido per fissarli: nella Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che mettono a confronto la malattia di Fabry con Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs e Hunter, spiegando ogni distrattore.
In sintesi
La malattia di Fabry è una sfingolipidosi legata all’X causata dal deficit di alfa-galattosidasi A, con accumulo di Gb3 in rene, cuore, vasi, nervi, cute e occhio. I segni da ricordare sono acroparestesie, ipoidrosi, angiocheratomi, cornea verticillata, proteinuria con progressione verso l’insufficienza renale, ipertrofia ventricolare sinistra e ictus giovanile. Nel maschio la diagnosi si basa sul dosaggio enzimatico, nella donna sul test genetico; la biopsia mostra corpi zebrati. La terapia comprende enzima sostitutivo o chaperone nelle mutazioni amenabili, insieme a nefroprotezione e gestione delle complicanze.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.