Paraganglioma: clinica, diagnosi e terapia per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
Il paraganglioma è un tumore neuroendocrino che nasce dalle cellule dei paragangli extrasurrenalici, cioè da quei piccoli aggregati di cellule cromaffini o chemocettrici distribuiti lungo la catena simpatica e parasimpatica, dalla base cranica fino alla pelvi. È un argomento che al Concorso SSM compare spesso affiancato al feocromocitoma, con cui condivide biologia, genetica e gran parte della diagnostica, ma da cui differisce per sede, comportamento clinico e alcune trappole interpretative. In questa guida lo affrontiamo con il taglio di chi deve rispondere a quiz clinici: definizione, cause, quadro clinico, diagnosi, terapia ed errori tipici.
Che cos’è il paraganglioma
Con il termine paraganglioma si indica un tumore originato dal tessuto paragangliare situato al di fuori della midollare del surrene. La classificazione attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità tratta feocromocitoma e paragangliomi come un’unica famiglia: il feocromocitoma è, di fatto, il paraganglioma intrasurrenalico. Per comprendere il resto è utile ricordare la distinzione anatomica fondamentale fra due grandi gruppi.
I paragangliomi simpatici originano dai gangli della catena simpatica toracica, addominale e pelvica. L’esempio classico è l’organo di Zuckerkandl, vicino alla biforcazione aortica o all’origine dell’arteria mesenterica inferiore. Questi tumori sono generalmente funzionanti e secernono catecolamine, soprattutto noradrenalina, perché mancano dell’enzima che converte la noradrenalina in adrenalina, espresso in modo caratteristico nella midollare surrenalica sotto l’influenza del cortisolo locale.
I paragangliomi parasimpatici si trovano invece prevalentemente nel distretto testa-collo: tumore del glomo carotideo alla biforcazione carotidea, glomo giugulare, glomo timpanico e glomo vagale. Nella grande maggioranza dei casi non sono secernenti o lo sono in modo clinicamente trascurabile, e si manifestano per effetto massa.
Eziopatogenesi e genetica
Il punto che rende questo tumore così amato dai quesitisti è la forte componente ereditaria. Fra tutte le neoplasie endocrine, la famiglia feocromocitoma-paraganglioma è quella con la più alta quota di forme germinali, e per questo le linee guida raccomandano di proporre la consulenza genetica a ogni paziente, indipendentemente dall’età e dalla storia familiare.
I geni coinvolti si raggruppano in due grandi cluster molecolari. Il primo cluster comprende i geni legati alla pseudoipossia: le subunità della succinato deidrogenasi (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2), VHL ed EPAS1. Il difetto di questi geni porta all’accumulo di fattori inducibili dall’ipossia e a un profilo tipicamente noradrenergico o dopaminergico. Il secondo cluster riguarda la segnalazione chinasica: RET, NF1, TMEM127 e MAX, associati più spesso a tumori surrenalici con fenotipo adrenergico.
Dal punto di vista pratico conviene memorizzare alcune associazioni. Le mutazioni di SDHB si legano a paragangliomi extrasurrenalici con rischio più elevato di malattia metastatica: è l’associazione più richiesta. Le mutazioni di SDHD mostrano un particolare meccanismo di imprinting, per cui la malattia si manifesta in genere quando la mutazione è ereditata dal padre, e sono tipiche dei paragangliomi multipli del collo. La sindrome di von Hippel-Lindau e la neurofibromatosi tipo 1 completano il quadro, mentre la MEN2, legata a RET, si associa più al feocromocitoma che al paraganglioma. Per il confronto con le altre sindromi multiendocrine è utile ripassare anche la MEN1, che entra spesso nelle opzioni distrattrici.
Quadro clinico del paraganglioma
La clinica dipende essenzialmente da due fattori: la presenza o meno di secrezione ormonale e la sede.
Nei tumori secernenti domina l’eccesso di catecolamine. L’ipertensione può essere sostenuta oppure parossistica, e i parossismi si accompagnano alla classica triade di cefalea, sudorazione profusa e palpitazioni. Si aggiungono pallore, tremori, ansia, intolleranza al glucosio, calo ponderale e, nei casi gravi, cardiomiopatia da catecolamine, aritmie e crisi ipertensive scatenate da anestesia, manipolazione chirurgica, farmaci o sforzi addominali. Una sede particolare da ricordare è la parete vescicale: il paraganglioma della vescica può provocare crisi adrenergiche durante o subito dopo la minzione, talvolta con ematuria, un dettaglio clinico molto amato nei casi clinici.
Nei paragangliomi del distretto testa-collo il quadro è invece locale. Il tumore del glomo carotideo si presenta come una massa laterocervicale indolente, pulsatile, mobile in senso orizzontale ma poco in senso verticale. I paragangliomi giugulari e timpanici possono dare acufene pulsante, ipoacusia trasmissiva e, alla otoscopia, una massa rossastra retrotimpanica; quando crescono interessano i nervi cranici bassi con disfonia, disfagia e deficit della lingua o della spalla.
Una quota non trascurabile di paragangliomi viene scoperta incidentalmente a una TC o una risonanza eseguita per altri motivi, oppure durante lo screening dei familiari di un portatore di mutazione.
Diagnosi biochimica e per immagini
La regola d’oro è: prima la biochimica, poi le immagini. Il test di prima scelta è il dosaggio delle metanefrine libere plasmatiche oppure delle metanefrine frazionate urinarie delle 24 ore. Le metanefrine sono prodotte in modo continuo all’interno del tumore, indipendentemente dagli episodi secretori, e per questo sono molto più sensibili del dosaggio delle catecolamine circolanti. Il prelievo plasmatico andrebbe eseguito con il paziente supino dopo un periodo di riposo, per ridurre i falsi positivi.
Nel paraganglioma l’aumento riguarda tipicamente la normetanefrina, specchio della secrezione noradrenergica. Il dosaggio della metossitiramina, metabolita della dopamina, è utile nei tumori dopaminergici, frequenti nelle forme SDH correlate e in alcuni paragangliomi del collo, e rappresenta anche un marcatore associato a rischio metastatico. La cromogranina A è un marcatore aspecifico, che si alza in molti tumori neuroendocrini e anche in condizioni non neoplastiche come la terapia con inibitori di pompa o l’insufficienza renale.
Fra le cause di falsi positivi vanno ricordati antidepressivi triciclici, alcuni antipsicotici, levodopa, simpaticomimetici, sospensione brusca di clonidina, stress acuto e malattia critica. Prima di dichiarare positivo un esame borderline conviene ripeterlo in condizioni corrette.
Solo dopo la conferma biochimica si passa alla localizzazione. TC con mezzo di contrasto e risonanza magnetica sono le metodiche anatomiche di riferimento; alla RM in T2 i paragangliomi appaiono spesso iperintensi e nel collo mostrano il caratteristico aspetto a “sale e pepe” dovuto ai vasi a flusso rapido. Il tumore del glomo carotideo divarica la carotide interna e la carotide esterna, il cosiddetto segno della lira, ben evidente all’angio-TC o all’angiografia.
L’imaging funzionale serve per cercare lesioni multiple e metastasi. La PET con analoghi della somatostatina marcati con gallio-68 ha un ruolo centrale, soprattutto nelle forme SDHB e nei paragangliomi del collo; la PET con FDG è particolarmente sensibile nelle forme legate a pseudoipossia; la PET con F-DOPA e la scintigrafia con MIBG mantengono indicazioni specifiche, compresa la valutazione della candidabilità alla terapia radiometabolica. Una regola importante: la biopsia di una massa sospetta per paraganglioma secernente va evitata, perché può scatenare una crisi ipertensiva.
Terapia
La terapia di elezione è la resezione chirurgica, ma la preparazione è parte integrante del trattamento. Nei tumori secernenti si inizia con l’alfa-blocco per alcune settimane, in genere con doxazosina o fenossibenzamina, associato a dieta ricca di sale e liquidi per riespandere il volume plasmatico. Il beta-bloccante si aggiunge solo dopo un adeguato alfa-blocco, per controllare la tachicardia; iniziarlo prima espone al rischio di crisi ipertensiva per stimolazione alfa non contrastata. Il principio è identico a quello illustrato nella pagina sul feocromocitoma, e al concorso è una delle domande più frequenti dell’intera endocrinologia.
Durante l’intervento il rischio principale è l’instabilità emodinamica, con picchi ipertensivi alla manipolazione e ipotensione dopo la legatura delle vene di drenaggio; nel postoperatorio va sorvegliata anche l’ipoglicemia.
Nei paragangliomi del collo la scelta è più sfumata. Si tratta spesso di tumori a crescita lenta, in sedi dove la chirurgia può lasciare deficit dei nervi cranici. Per questo, accanto alla resezione, sono opzioni valide la radioterapia, inclusa la radiochirurgia stereotassica, e in casi selezionati la semplice sorveglianza con imaging seriato. L’embolizzazione preoperatoria può ridurre il sanguinamento nei tumori molto vascolarizzati.
Per la malattia metastatica o non resecabile si utilizzano terapia radiometabolica con MIBG o con analoghi della somatostatina radiomarcati, chemioterapia con schemi a base di ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina, farmaci a bersaglio molecolare e, sempre, il controllo farmacologico della secrezione. Un concetto cruciale: la malignità non si definisce sull’istologia, ma solo sulla presenza di metastasi in sedi dove il tessuto cromaffine normalmente non esiste, come linfonodi, osso, fegato e polmone. Per questo il follow-up biochimico e radiologico deve durare tutta la vita.
Diagnosi differenziale
Davanti a crisi adrenergiche vanno considerati l’ipertiroidismo, il disturbo di panico, l’ipoglicemia, l’uso di sostanze simpaticomimetiche come cocaina e anfetamine, la sospensione di clonidina o di beta-bloccanti, la sindrome serotoninergica e l’ipertensione essenziale labile. Una massa laterocervicale entra invece in diagnosi differenziale con linfoadenopatie, cisti branchiali, neurinoma del vago, aneurisma carotideo e tumori delle ghiandole salivari. Una massa retroperitoneale paraortica può essere confusa con linfomi, sarcomi o con i tumori neuroendocrini di origine gastroenteropancreatica, con cui condivide l’espressione dei recettori della somatostatina.
Errori tipici da evitare
Il primo errore è invertire la sequenza diagnostica, chiedendo imaging prima della conferma biochimica: si rischia di inseguire incidentalomi senza significato. Il secondo è iniziare il beta-bloccante prima dell’alfa-blocco. Il terzo è considerare benigno un paraganglioma solo perché l’istologia appare tranquilla: la malignità è una diagnosi clinica basata sulle metastasi. Il quarto è dimenticare il test genetico, che invece va offerto a tutti. Il quinto è pensare che i tumori del glomo carotideo si presentino con ipertensione: nella gran parte dei casi sono silenti dal punto di vista ormonale. Infine, non bisogna confondere il profilo noradrenergico tipico del paraganglioma con il profilo adrenergico del feocromocitoma sporadico o legato alla MEN2.
Come cade il paraganglioma al concorso
Le domande sul paraganglioma al Concorso SSM seguono alcuni schemi ricorrenti. Il caso clinico classico descrive un giovane con ipertensione resistente e crisi di cefalea, sudorazione e palpitazioni, metanefrine plasmatiche elevate e una massa paraortica: si chiede quale gene ricercare, con SDHB come risposta più probabile, oppure quale farmaco somministrare per primo, cioè l’alfa-bloccante. Un altro schema propone crisi scatenate dalla minzione e chiede la sede del tumore. Un terzo descrive una massa laterocervicale pulsatile con divaricazione delle carotidi e chiede di riconoscere il tumore del glomo carotideo o di indicare l’esame inutile o dannoso, cioè la biopsia con ago. Infine, compaiono domande teoriche sul criterio di malignità e sulla ragione per cui i paragangliomi secernono soprattutto noradrenalina.
Per allenarsi a riconoscere questi schemi conviene lavorare su casi clinici veri e propri: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate in cui ogni risposta viene spiegata alla luce del ragionamento clinico. Utile anche ripassare gli argomenti vicini, come l’incidentaloma surrenalico, perché il workup ormonale è in larga parte sovrapponibile.
In sintesi
Il paraganglioma è il tumore del tessuto paragangliare extrasurrenalico. Le forme simpatiche addominali e pelviche sono in genere secernenti e noradrenergiche, quelle parasimpatiche del collo sono di solito silenti e si manifestano per effetto massa. La diagnosi parte dalle metanefrine plasmatiche o urinarie e solo dopo passa a TC, RM e imaging funzionale. La terapia è chirurgica, preceduta da alfa-blocco e solo successivamente da beta-blocco. La genetica è centrale, con SDHB associato a rischio metastatico, e la malignità si definisce sulla presenza di metastasi. Questi pochi punti, ben fissati, coprono la grande maggioranza delle domande d’esame.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.