Linfangioleiomiomatosi (LAM): guida al Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La linfangioleiomiomatosi, abbreviata LAM, è una malattia rara, progressiva e quasi esclusivamente femminile, in cui cellule simili a cellule muscolari lisce proliferano nel polmone e lungo i vasi linfatici, portando alla formazione di numerose cisti a parete sottile. Oggi è considerata una neoplasia di basso grado con capacità metastatica, piuttosto che una semplice interstiziopatia. È un argomento classico del Concorso SSM perché collega pneumologia, genetica, oncologia e terapia mirata: donna giovane, pneumotorace ricorrente, cisti diffuse, chilotorace, angiomiolipomi renali e sirolimus sono le parole chiave da riconoscere al volo.
Che cos’è la linfangioleiomiomatosi
La malattia si presenta in due forme. La forma sporadica colpisce donne senza altre patologie note, tipicamente in età fertile. La forma associata alla sclerosi tuberosa complessa compare nelle donne affette da questa genodermatosi, e in questo gruppo la presenza di cisti polmonari alla TC è frequente, anche se spesso asintomatica. Casi maschili sono eccezionali e quasi sempre legati alla sclerosi tuberosa. Le due forme condividono lo stesso meccanismo molecolare e lo stesso aspetto anatomopatologico.
Il nome descrive bene le lesioni: proliferazione di cellule muscolari lisce atipiche, le cosiddette cellule LAM, che si dispongono intorno a bronchioli, vasi sanguigni e linfatici. Queste cellule esprimono marcatori melanocitari, come HMB-45, oltre ad actina muscolare liscia e recettori per estrogeni e progesterone. La positività per HMB-45 è un dato istologico molto citato.
Eziopatogenesi
Al centro della malattia c’è la perdita di funzione dei geni TSC1 e TSC2, che codificano rispettivamente amartina e tuberina. Queste proteine formano un complesso che inibisce mTOR, una chinasi chiave nel controllo della crescita e della proliferazione cellulare. Quando il complesso non funziona, mTOR resta costitutivamente attivo e le cellule LAM proliferano, migrano e producono fattori linfangiogenici come il VEGF-D. Nella forma associata alla sclerosi tuberosa la mutazione è germinale; nella forma sporadica le mutazioni di TSC2 sono somatiche e limitate alle cellule della lesione.
Le cellule LAM sembrano originare in sede extrapolmonare, probabilmente dall’area uterina o pelvica, e raggiungere il polmone attraverso la circolazione linfatica, il che giustifica la definizione di neoplasia metastatizzante a basso grado. La forte dipendenza ormonale è documentata dall’esordio in età fertile, dal possibile peggioramento in gravidanza o con terapie estrogeniche e dalla tendenza alla stabilizzazione dopo la menopausa. La distruzione del parenchima avviene per il rilascio di metalloproteasi e per l’ostruzione dei piccoli bronchioli, che contribuisce all’intrappolamento d’aria e alla formazione delle cisti.
Quadro clinico
Il sintomo più comune è la dispnea da sforzo progressiva, spesso attribuita per anni ad asma o a BPCO, soprattutto se la spirometria mostra un’ostruzione. Molte pazienti però arrivano alla diagnosi dopo un pneumotorace spontaneo, che in questa malattia ha una spiccata tendenza a recidivare: una donna giovane con pneumotorace ricorrente deve sempre far pensare a una malattia cistica polmonare. Altri sintomi sono la tosse, l’emottisi, il dolore toracico e la fatica.
Le manifestazioni legate al sistema linfatico sono caratteristiche: il chilotorace, cioè un versamento pleurico lattescente ricco di trigliceridi, l’ascite chilosa, la chiluria e i linfangioleiomiomi, masse cistiche lungo i linfonodi retroperitoneali e pelvici che possono aumentare di volume nel corso della giornata. Tra le manifestazioni extrapolmonari spiccano gli angiomiolipomi renali, tumori benigni composti da vasi, muscolo liscio e tessuto adiposo, frequenti soprattutto nella forma associata alla sclerosi tuberosa, che possono sanguinare e dare dolore al fianco o ematuria. Nelle pazienti con sclerosi tuberosa si aggiungono le manifestazioni cutanee, neurologiche e renali proprie della sindrome.
Imaging e funzionalità respiratoria
La radiografia del torace può essere quasi normale all’inizio oppure mostrare iperinsufflazione e un aspetto reticolare; può evidenziare pneumotorace o versamento. L’esame decisivo è la TC del torace ad alta risoluzione: si osservano numerose cisti a parete sottile, rotondeggianti, di dimensioni relativamente uniformi, distribuite in modo diffuso e omogeneo in tutti i lobi, compresi gli apici e le basi, con parenchima interposto normale. Questa distribuzione uniforme è un elemento differenziale fondamentale rispetto ad altre malattie cistiche.
La funzionalità respiratoria mostra tipicamente un deficit ostruttivo, talvolta con una certa risposta ai broncodilatatori, aumento del volume residuo da air trapping e una riduzione della DLCO, che è spesso l’alterazione più precoce. Nelle fasi avanzate si sviluppano ipossiemia, prima da sforzo e poi a riposo, e insufficienza respiratoria cronica. È opportuno studiare anche addome e pelvi con imaging per ricercare angiomiolipomi, linfangioleiomiomi e linfoadenopatie.
Diagnosi della linfangioleiomiomatosi
In una donna con quadro TC compatibile, la diagnosi può essere posta senza biopsia se è presente almeno un elemento di conferma: sclerosi tuberosa nota, angiomiolipoma renale, chilotorace o ascite chilosa, linfangioleiomiomi, oppure un valore elevato di VEGF-D sierico. Il dosaggio del VEGF-D è un esame semplice e molto utile, perché un valore chiaramente aumentato in presenza di cisti tipiche consente la diagnosi clinica.
Quando nessuno di questi elementi è presente, serve una conferma istologica: la criobiopsia o la biopsia transbronchiale, oppure la biopsia chirurgica, dimostrano le cellule LAM con positività per HMB-45 e actina muscolare liscia. Anche la citologia del liquido chiloso o l’esame di un linfonodo possono talvolta rivelare cluster di cellule LAM. In ogni paziente con diagnosi di LAM va valutata la possibile sclerosi tuberosa non riconosciuta, con esame della cute, imaging cerebrale e consulenza genetica quando indicato.
Terapia
La terapia di riferimento sono gli inibitori di mTOR, in particolare il sirolimus, che agisce direttamente sul difetto molecolare. Il sirolimus stabilizza la funzione polmonare nelle pazienti con malattia progressiva o già compromessa, riduce il volume degli angiomiolipomi e dei linfangioleiomiomi e migliora i versamenti chilosi. L’effetto è però sospensivo: quando il farmaco viene interrotto, il declino funzionale tende a riprendere. Il trattamento richiede monitoraggio degli effetti collaterali, come mucosite, dislipidemia, edemi e infezioni. L’everolimus ha un ruolo soprattutto negli angiomiolipomi e nelle altre manifestazioni della sclerosi tuberosa.
La gestione del pneumotorace è particolare: considerata l’elevata probabilità di recidiva, si tende a proporre la pleurodesi già dopo il primo episodio, pur tenendo presente che un eventuale futuro trapianto può essere reso più complesso. Il chilotorace può richiedere dieta povera di grassi a catena lunga, drenaggio e sirolimus. Sono raccomandati broncodilatatori se c’è reversibilità, ossigenoterapia nelle forme ipossiemiche, vaccinazioni e riabilitazione. Vanno evitati gli estrogeni esogeni, e la gravidanza richiede un attento counseling per il rischio di peggioramento. Negli stadi terminali si ricorre al trapianto polmonare, dopo il quale la malattia può raramente ripresentarsi.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale è quella delle malattie polmonari cistiche diffuse. L’istiocitosi a cellule di Langerhans polmonare colpisce fumatori giovani di entrambi i sessi, con cisti a forma bizzarra e noduli che prediligono i campi medio-superiori e risparmiano gli angoli costofrenici. La sindrome di Birt-Hogg-Dubé presenta poche cisti a prevalenza basale e paramediastinica, associate a fibrofolliculomi cutanei e tumori renali. La polmonite interstiziale linfocitaria, spesso in corso di sindrome di Sjögren, dà cisti associate a vetro smerigliato. L’enfisema centrolobulare non ha pareti visibili e mostra l’arteriola centrale nelle aree di distruzione. Vanno escluse anche le bronchiectasie cistiche e le cisti post-infettive, ad esempio da Pneumocystis.
Errori tipici e come cade la linfangioleiomiomatosi al concorso
Un errore classico è etichettare la paziente come asmatica o con BPCO precoce per la presenza di un’ostruzione alla spirometria, senza chiedersi perché una donna giovane non fumatrice abbia una DLCO ridotta. Un altro è confondere la LAM con l’istiocitosi a cellule di Langerhans: la LAM ha cisti uniformi e diffuse, senza noduli, in donne; l’istiocitosi colpisce fumatori con noduli e cisti irregolari che risparmiano le basi. Un terzo errore è dimenticare il legame con la sclerosi tuberosa e quindi gli angiomiolipomi renali, che possono essere il dettaglio decisivo di una domanda. Infine è sbagliato pensare che i corticosteroidi o la terapia ormonale estrogenica abbiano un ruolo: il farmaco da ricordare è il sirolimus.
Il quesito tipico descrive una donna in età fertile con pneumotorace ricorrente o chilotorace, TC con cisti diffuse a parete sottile e talvolta una massa renale a contenuto adiposo. Le domande chiedono la diagnosi, l’esame sierico utile (VEGF-D), il marcatore istologico (HMB-45), la via molecolare coinvolta (mTOR) o la terapia di scelta. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia permettono di allenarsi a riconoscere questi collegamenti e a scartare le alternative ingannevoli. Chi è attratto da queste malattie rare trova informazioni sul percorso nella pagina dedicata alla specializzazione in pneumologia.
In sintesi
La linfangioleiomiomatosi è una neoplasia di basso grado che colpisce quasi solo donne, sporadica o associata alla sclerosi tuberosa, causata dall’attivazione di mTOR per difetto di TSC1 o TSC2. Si manifesta con dispnea progressiva, pneumotorace ricorrente, chilotorace e angiomiolipomi renali. La TC mostra cisti a parete sottile uniformi e diffuse; la diagnosi si conferma con VEGF-D elevato, elementi extrapolmonari tipici o biopsia con cellule HMB-45 positive. La terapia si basa sul sirolimus, sulla gestione precoce del pneumotorace e, negli stadi avanzati, sul trapianto.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.