Alcaptonuria: ocronosi, diagnosi e terapia per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
L’alcaptonuria è una malattia metabolica ereditaria del catabolismo della tirosina e della fenilalanina, dovuta al deficit dell’enzima omogentisato 1,2-diossigenasi. L’acido omogentisico che non viene degradato si accumula nell’organismo, viene eliminato con le urine, che scuriscono a contatto con l’aria, e nel tempo si deposita nel tessuto connettivo come pigmento scuro, un processo chiamato ocronosi. È stata la prima malattia descritta come errore congenito del metabolismo, e al Concorso SSM compare soprattutto come caso clinico di artropatia precoce della colonna con pigmentazione di orecchie e sclere.
Che cos’è l’alcaptonuria
La fenilalanina viene idrossilata a tirosina, che a sua volta, attraverso una serie di passaggi epatici, viene trasformata in 4-idrossifenilpiruvato e poi in acido omogentisico. L’omogentisato 1,2-diossigenasi apre l’anello aromatico dell’acido omogentisico, producendo maleilacetoacetato, che prosegue fino a fumarato e acetoacetato. Quando l’enzima manca, l’acido omogentisico si accumula a monte del blocco e viene eliminato in grandi quantità con le urine.
La trasmissione è autosomica recessiva, con mutazioni del gene HGD. La malattia ha un andamento cronico e lento: nell’infanzia l’unico segno è di solito il colore delle urine, mentre le manifestazioni invalidanti compaiono nell’età adulta, quando decenni di deposito di pigmento hanno alterato cartilagini, tendini e valvole. È quindi una malattia metabolica che si vede soprattutto in reumatologia, ortopedia e cardiologia.
Il difetto enzimatico e l’ocronosi
L’acido omogentisico, esposto all’ossigeno e in ambiente alcalino, si ossida a benzochinone acetato, che polimerizza in un pigmento simile alla melanina. Nelle urine questo processo spiega perché il campione, di colore normale al momento dell’emissione, si scurisca fino al marrone o al nero se lasciato all’aria per qualche ora o se alcalinizzato: un tempo le madri se ne accorgevano dai pannolini macchiati di scuro. Nei tessuti il polimero si lega al collagene, soprattutto della cartilagine ialina e fibrosa, che diventa rigida, fragile e di colore bluastro o nero: questa pigmentazione è l’ocronosi.
La cartilagine ocronotica perde elasticità, si fessura e si frammenta, scatenando un’artropatia degenerativa precoce. Lo stesso pigmento si deposita nei tendini, nei legamenti, nella sclera, nella cartilagine auricolare, nelle valvole cardiache, nei vasi e nella prostata, dove favorisce la formazione di calcoli.
Quadro clinico
Le manifestazioni seguono una sequenza temporale abbastanza tipica. Nell’infanzia e nell’adolescenza c’è soltanto l’urina che scurisce, spesso non riconosciuta. Fra la terza e la quarta decade compare la pigmentazione visibile: macchie grigio-brunastre sulla sclera, tra il limbus e i canti, nella zona di inserzione dei muscoli retti, e colorazione bluastra della cartilagine del padiglione auricolare, che diventa anche più rigida alla palpazione. La cute delle ascelle, del volto e delle mani può assumere una sfumatura grigiastra, e il cerume diventa scuro.
L’artropatia ocronotica è la manifestazione più invalidante. Colpisce prima la colonna vertebrale, con lombalgia cronica, rigidità progressiva, riduzione dell’altezza e cifosi; seguono le grandi articolazioni portanti come ginocchia, anche e spalle, con un quadro radiologico simile a un’artrosi precoce e severa. Le piccole articolazioni delle mani e le sacroiliache sono in genere risparmiate. Si aggiungono rotture tendinee, in particolare del tendine di Achille, ed entesopatie.
Nell’età più avanzata compaiono complicanze cardiovascolari, con calcificazione e stenosi della valvola aortica e, meno spesso, mitralica, e calcificazioni coronariche. Sono frequenti la calcolosi prostatica e la calcolosi renale con calcoli pigmentati. La funzione renale ha un ruolo importante, perché il rene elimina gran parte dell’acido omogentisico: quando la funzione si riduce, l’accumulo accelera e la malattia peggiora.
Diagnosi e screening dell’alcaptonuria
Il sospetto nasce da un indizio clinico semplice: urine che scuriscono lasciate all’aria o dopo aggiunta di alcali, in un paziente con artropatia vertebrale precoce, pigmentazione sclerale e auricolare. Nelle urine l’acido omogentisico dà positività ai test per sostanze riducenti, con il possibile equivoco di una falsa glicosuria se si usano metodi non enzimatici; i metodi enzimatici specifici per il glucosio sono invece negativi. Anche il normale esame delle urine può far nascere il sospetto quando viene segnalato un colore anomalo del campione lasciato a riposo.
La diagnosi si conferma con la misura quantitativa dell’acido omogentisico urinario mediante gascromatografia-spettrometria di massa, che mostra valori molto elevati, e con l’analisi molecolare del gene HGD. Le radiografie della colonna mostrano un quadro molto caratteristico: calcificazione dei dischi intervertebrali a più livelli, a forma di wafer, con riduzione degli spazi discali e fusione dei corpi vertebrali, mentre le sacroiliache sono di norma conservate. L’ecocardiogramma valuta le valvole, l’ecografia l’apparato urinario. Lo screening neonatale non è previsto di routine per questa malattia, e la diagnosi viene spesso fatta in età adulta.
Terapia
Per molto tempo la gestione è stata soltanto sintomatica. Oggi il farmaco di riferimento è la nitisinone, che inibisce l’enzima 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, a monte dell’acido omogentisico, riducendone drasticamente la produzione e l’escrezione urinaria. Gli studi hanno mostrato che rallenta la progressione dell’ocronosi e dei segni clinici. Il suo limite è l’aumento della tirosina plasmatica, che può causare cheratopatia con fotofobia e dolore oculare e lesioni cutanee: per questo si associa una moderata restrizione proteica, in particolare di tirosina e fenilalanina, e si monitorano tirosinemia e funzione oculare. La nitisinone è lo stesso farmaco usato nella tirosinemia di tipo 1, un collegamento che può comparire nelle domande.
Il resto della gestione è sintomatico e multidisciplinare: analgesici e fisioterapia per l’artropatia, protesi articolari quando necessarie, sostituzione valvolare aortica in caso di stenosi severa, trattamento della calcolosi. In passato è stato proposto l’acido ascorbico per ridurre la polimerizzazione del pigmento, ma non ha dimostrato un beneficio clinico rilevante. La dieta ipoproteica stretta da sola non è raccomandata nell’adulto per il rischio di malnutrizione.
Diagnosi differenziale
L’artropatia ocronotica della colonna va differenziata dalla spondilite anchilosante: entrambe causano lombalgia e rigidità del rachide in età giovane-adulta, ma la spondilite ha un dolore infiammatorio che migliora con il movimento, sacroileite radiologica, sindesmofiti e associazione con HLA-B27, mentre l’ocronosi ha calcificazioni discali, sacroiliache risparmiate e pigmentazione extrarticolare. Altre diagnosi da considerare sono l’artrosi primaria, la condrocalcinosi da pirofosfato di calcio, che può anch’essa calcificare i dischi, e l’emocromatosi, che però colpisce tipicamente le metacarpofalangee.
Le urine scure entrano in diagnosi differenziale con la mioglobinuria e l’emoglobinuria, la bilirubinuria, alcune porfirie, la melanuria da melanoma metastatico e alcuni farmaci come la levodopa e il metronidazolo. La pigmentazione cutanea ocronotica, infine, può essere imitata dall’ocronosi esogena da uso prolungato di creme schiarenti all’idrochinone, che però non ha manifestazioni sistemiche.
Errori tipici da evitare
Il primo errore è collocare il blocco nella via sbagliata: l’alcaptonuria riguarda la degradazione della tirosina a valle, non la conversione della fenilalanina in tirosina, che è il difetto della fenilchetonuria. Il secondo è pensare che le urine siano scure già al momento dell’emissione: scuriscono dopo esposizione all’aria. Il terzo è confondere l’artropatia ocronotica con la spondilite anchilosante, dimenticando che nell’ocronosi le sacroiliache sono risparmiate. Il quarto è ignorare il coinvolgimento cardiaco, in particolare la stenosi aortica. Il quinto è considerare la nitisinone priva di effetti collaterali: l’aumento della tirosina va monitorato.
Come cade l’alcaptonuria al concorso
Lo schema più frequente è un paziente adulto con lombalgia cronica e rigidità del rachide, artrosi precoce delle ginocchia, macchie scure della sclera e cartilagine auricolare bluastra, che riferisce urine che diventano nere se lasciate nel contenitore. Si chiede la diagnosi, l’enzima carente, il metabolita accumulato (acido omogentisico), il reperto radiologico tipico o il farmaco che riduce la produzione del metabolita. Una variante di biochimica presenta lo schema del catabolismo della fenilalanina e chiede di collocare l’alcaptonuria, la fenilchetonuria e le tirosinemie nel punto giusto della via.
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In sintesi
L’alcaptonuria è una malattia autosomica recessiva da deficit di omogentisato 1,2-diossigenasi, con accumulo di acido omogentisico. Le urine scuriscono all’aria fin dall’infanzia; in età adulta il pigmento si deposita nel tessuto connettivo (ocronosi) causando pigmentazione di sclere e orecchie, artropatia della colonna e delle grandi articolazioni con calcificazioni discali, rotture tendinee, stenosi aortica e calcolosi. La diagnosi si basa sul dosaggio urinario dell’acido omogentisico e sulla genetica. La nitisinone riduce la produzione del metabolita e rallenta la malattia, al prezzo di un aumento della tirosina da monitorare.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.