Cistinuria: calcoli, diagnosi e terapia per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La cistinuria è una malattia metabolica ereditaria del trasporto degli aminoacidi, in cui il tubulo renale prossimale e l’intestino non riassorbono correttamente la cistina e gli aminoacidi dibasici ornitina, lisina e arginina. Di questi, solo la cistina crea problemi: è poco solubile nelle urine acide e precipita formando calcoli che recidivano per tutta la vita. Al Concorso SSM la cistinuria compare come causa di calcolosi renale in età giovane, riconoscibile dai cristalli esagonali nel sedimento, e spesso viene confusa con la cistinosi, che è una malattia del tutto diversa.
Che cos’è la cistinuria
La cistina è un dimero formato da due molecole di cisteina unite da un ponte disolfuro. Viene filtrata liberamente dal glomerulo e normalmente quasi tutta riassorbita nel tubulo prossimale attraverso un trasportatore della membrana apicale che condivide con gli aminoacidi a carica positiva, cioè ornitina, lisina e arginina (per ricordarli si usa l’acronimo COLA). Quando il trasportatore è difettoso, questi quattro aminoacidi vengono persi con le urine.
La perdita di lisina, arginina e ornitina non ha conseguenze cliniche, anche perché l’assorbimento intestinale dei dipeptidi compensa, e si tratta di aminoacidi molto solubili. La cistina invece ha una solubilità limitata a pH acido: quando la sua concentrazione urinaria supera la soglia di solubilità forma cristalli e poi calcoli. La cistinuria non è quindi una malattia da accumulo né un difetto enzimatico in senso stretto, ma un difetto di trasporto di membrana; il danno è interamente legato alla calcolosi e alle sue complicanze.
Il difetto di trasporto e la genetica
Il trasportatore è un eterodimero formato da una subunità pesante, codificata dal gene SLC3A1, e da una subunità leggera, codificata dal gene SLC7A9. La classificazione attuale distingue la forma di tipo A, con mutazioni in SLC3A1, e la forma di tipo B, con mutazioni in SLC7A9; esiste anche un tipo AB raro. La trasmissione è autosomica recessiva per SLC3A1, mentre per SLC7A9 si parla di eredità a penetranza incompleta, perché alcuni eterozigoti presentano un’escrezione di cistina aumentata e, talvolta, calcoli.
La vecchia classificazione in tipo I, II e III, basata sull’escrezione di cistina negli eterozigoti, può ancora comparire in alcuni testi; per l’esame è sufficiente ricordare che si tratta di un difetto del trasportatore apicale del tubulo prossimale e dell’intestino, ereditato con modalità prevalentemente recessiva.
Quadro clinico
L’unica manifestazione clinica rilevante è la calcolosi renale ricorrente. Il primo calcolo compare di solito nelle prime due o tre decadi di vita, talvolta già nell’infanzia, ed è proprio l’esordio precoce, insieme alle recidive frequenti e alla familiarità, a far sospettare la malattia. Il paziente si presenta con il quadro tipico della colica renale: dolore lombare intenso irradiato all’inguine, nausea, vomito, ematuria micro o macroscopica. I calcoli possono essere multipli, bilaterali e crescere fino a riempire le cavità calico-pieliche, formando calcoli a stampo.
Le complicanze derivano dall’ostruzione e dagli interventi ripetuti: idronefrosi, infezioni urinarie, pielonefriti, perdita progressiva di parenchima e, nei casi meno controllati, malattia renale cronica. Nei pazienti con molte recidive gli interventi urologici si accumulano nel corso della vita, e uno degli obiettivi della gestione è proprio ridurne il numero. Fuori dal rene la malattia non dà segni: non ci sono manifestazioni oculari, neurologiche o sistemiche, ed è questo un elemento che la distingue nettamente dalla cistinosi.
Diagnosi e screening della cistinuria
Il primo indizio può venire dal sedimento urinario: la presenza di cristalli esagonali, piatti, trasparenti, simili a lastre di benzene, è patognomonica di cistinuria, anche se si osservano solo in una parte dei pazienti e più facilmente nelle prime urine del mattino, che sono più concentrate e acide. Un test qualitativo, il test al nitroprussiato di sodio, diventa positivo quando la cistina urinaria supera una certa concentrazione, con viraggio al rosso porpora; è utile come screening ma non distingue la cistinuria da altre cause di aumento di composti solforati.
La diagnosi si conferma con il dosaggio quantitativo della cistina nelle urine delle 24 ore e degli altri aminoacidi dibasici, e con l’analisi del calcolo espulso o rimosso, che va sempre inviata in laboratorio con spettroscopia infrarossa o cristallografia. I calcoli di cistina sono di colore giallo-ambrato, con superficie liscia o cerosa; alla radiografia diretta sono debolmente radiopachi per il contenuto di zolfo, a volte descritti con aspetto a vetro smerigliato, mentre alla TC senza contrasto sono ben visibili. L’analisi genetica conferma la forma e consente la consulenza ai familiari, nei quali è indicato lo screening con dosaggio della cistina urinaria. La cistinuria non fa parte dei programmi di screening neonatale di routine.
Terapia
L’obiettivo della terapia è mantenere la concentrazione di cistina sotto la soglia di solubilità, e si basa su tre livelli successivi. Il primo è l’idratazione abbondante, distribuita nell’arco delle 24 ore e anche durante la notte, per ottenere un volume urinario elevato e urine diluite; è la misura più importante e va mantenuta per tutta la vita. Il secondo è l’alcalinizzazione delle urine, di solito con citrato di potassio, per portare il pH urinario a valori nettamente alcalini, dove la solubilità della cistina aumenta molto; non si deve però esagerare, perché un pH troppo alto favorisce la precipitazione di fosfato di calcio. Si consigliano inoltre la riduzione del sodio alimentare, che riduce l’escrezione di cistina, e una moderazione delle proteine animali, ricche di metionina, precursore della cistina.
Il terzo livello, quando le prime due misure non bastano, sono i farmaci chelanti contenenti un gruppo tiolico, come la tiopronina e la D-penicillamina: formano con la cisteina un composto disolfuro misto molto più solubile della cistina. Sono efficaci ma hanno effetti indesiderati importanti, come proteinuria e sindrome nefrosica, alterazioni ematologiche, rash, alterazioni del gusto; la tiopronina è in genere meglio tollerata. Anche il captopril è stato proposto per la sua struttura tiolica, ma con efficacia modesta. I calcoli già formati si trattano con le tecniche urologiche: ureteroscopia e nefrolitotomia percutanea sono spesso preferite, perché i calcoli di cistina sono duri e rispondono meno alla litotrissia extracorporea a onde d’urto.
Diagnosi differenziale
La prima distinzione, quella che i quiz verificano più spesso, è con la cistinosi. La cistinosi è una malattia lisosomiale, dovuta al difetto della cistinosina, il trasportatore che porta la cistina fuori dal lisosoma: la cistina si accumula all’interno delle cellule di molti organi, causando nel bambino una sindrome di Fanconi con poliuria, rachitismo e ritardo di crescita, depositi cristallini nella cornea e insufficienza renale progressiva. Non dà calcoli e si tratta con la cisteamina. In sintesi: nella cistinuria la cistina si perde con le urine e precipita, nella cistinosi rimane intrappolata nelle cellule.
Fra le cause di calcolosi ricorrente in giovane età vanno considerate l’ipercalciuria idiopatica, l’iperossaluria primitiva, l’acidosi tubulare renale distale con nefrocalcinosi, la calcolosi di acido urico e la malattia di Dent. Altre aminoacidurie, come la malattia di Hartnup, in cui si perdono gli aminoacidi neutri con quadro pellagroide, e l’intolleranza alle proteine con lisinuria, in cui il difetto riguarda il trasporto basolaterale degli aminoacidi dibasici ma non della cistina, completano il quadro differenziale.
Errori tipici da evitare
L’errore più comune è confondere cistinuria e cistinosi, sia nella sede del difetto (membrana apicale tubulare contro membrana lisosomiale) sia nella clinica (calcoli contro sindrome di Fanconi e depositi corneali). Il secondo è ricordare in modo errato gli aminoacidi persi: cistina, ornitina, lisina e arginina, non cisteina libera o metionina. Il terzo è indicare l’acidificazione delle urine come terapia: la cistina è più solubile in ambiente alcalino. Il quarto è pensare che i calcoli siano radiotrasparenti come quelli di acido urico: sono debolmente radiopachi. Il quinto è affidarsi alla sola litotrissia extracorporea, che spesso funziona poco su calcoli così compatti, e dimenticare che senza terapia medica di prevenzione le recidive sono la regola.
Come cade la cistinuria al concorso
Il caso clinico classico presenta un giovane con coliche renali ricorrenti fin dall’adolescenza, familiarità per calcolosi e, nel sedimento urinario, cristalli esagonali: si chiede la diagnosi, il difetto (trasporto degli aminoacidi dibasici nel tubulo prossimale), gli aminoacidi persi o la terapia di prima linea (idratazione e alcalinizzazione). Altre domande propongono l’immagine o la descrizione dei cristalli, il confronto con la cistinosi, il meccanismo d’azione della tiopronina o della penicillamina, la radiopacità dei calcoli. Nelle domande di nefrologia può comparire in un elenco di cause di calcolosi da associare al cristallo corrispondente: ossalato di calcio a busta da lettera o a manubrio, struvite a coperchio di bara, acido urico romboidale, cistina esagonale.
Per memorizzare queste associazioni la cosa più utile è rispondere a molti quiz brevi e rivederli a distanza di qualche giorno. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono quesiti di questo tipo con la spiegazione del perché ciascuna alternativa è giusta o sbagliata.
In sintesi
La cistinuria è una malattia ereditaria, prevalentemente autosomica recessiva, del trasportatore apicale del tubulo prossimale e dell’intestino per cistina, ornitina, lisina e arginina. Solo la cistina conta clinicamente, perché poco solubile in urine acide: ne derivano calcoli ricorrenti a esordio giovanile, con colica renale, ostruzione e rischio di danno renale. I cristalli esagonali nel sedimento sono patognomonici; la diagnosi si conferma con la cistina urinaria quantitativa, l’analisi del calcolo e la genetica. La terapia si basa su idratazione abbondante, alcalinizzazione delle urine, riduzione di sodio e proteine animali e, se serve, tiopronina o penicillamina. Non va mai confusa con la cistinosi, malattia lisosomiale con sindrome di Fanconi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.