Glicogenosi: tipi, enzimi, clinica e terapia per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
Le glicogenosi sono malattie metaboliche ereditarie causate dal deficit di uno degli enzimi coinvolti nella sintesi o, più spesso, nella degradazione del glicogeno. Il risultato è un accumulo di glicogeno, normale o strutturalmente anomalo, nel fegato, nel muscolo o in entrambi, con un quadro clinico che dipende da quale organo usa quell’enzima. Al Concorso SSM le glicogenosi sono un classico della biochimica applicata alla clinica: si chiede di collegare un’ipoglicemia del lattante a un enzima, o crampi da sforzo a una mioglobinuria. Ragionare per organo bersaglio è la chiave per non sbagliare.
Che cos’è una glicogenosi
Il glicogeno è la forma di deposito del glucosio. Il fegato lo usa come riserva per l’intero organismo: nel digiuno lo demolisce e, grazie alla glucosio-6-fosfatasi, libera glucosio nel sangue per mantenere la glicemia. Il muscolo invece lo usa per sé, come carburante rapido durante l’esercizio, e non possiede la glucosio-6-fosfatasi, quindi non contribuisce alla glicemia. Da questa differenza discende tutta la clinica: un difetto epatico si manifesta con ipoglicemia a digiuno ed epatomegalia, un difetto muscolare con intolleranza all’esercizio, crampi e distruzione muscolare, un difetto lisosomiale generalizzato con miopatia e cardiomiopatia.
Le glicogenosi sono numerate secondo l’ordine storico di descrizione e la maggior parte si trasmette con modalità autosomica recessiva; fanno eccezione alcune forme legate all’X, come la maggior parte dei deficit della fosforilasi chinasi epatica. Sono malattie rare, ma per l’esame contano soprattutto i tipi I, II, III, IV, V e VI, oltre al deficit di fosfofruttochinasi muscolare (tipo VII).
Il difetto enzimatico, tipo per tipo
La tabella riassume le associazioni che i quiz verificano più spesso. Conviene leggerla per colonne: prima l’organo, poi l’enzima, infine il segno distintivo.
| Tipo | Nome | Enzima carente | Organo | Segno distintivo |
|---|---|---|---|---|
| I | von Gierke | glucosio-6-fosfatasi (Ia) o traslocasi (Ib) | fegato, rene | ipoglicemia grave, acidosi lattica, iperuricemia, ipertrigliceridemia |
| II | Pompe | alfa-glucosidasi acida lisosomiale | muscolo, cuore | cardiomiopatia e ipotonia nel lattante; glicemia normale |
| III | Cori-Forbes | enzima deramificante | fegato e muscolo | ipoglicemia più lieve, lattato normale, CK elevata |
| IV | Andersen | enzima ramificante | fegato | glicogeno anomalo, cirrosi precoce |
| V | McArdle | fosforilasi muscolare | muscolo | crampi da sforzo, mioglobinuria, fenomeno del secondo respiro |
| VI | Hers | fosforilasi epatica | fegato | epatomegalia e ipoglicemia lieve |
| VII | Tarui | fosfofruttochinasi muscolare | muscolo, eritrociti | simile a McArdle con emolisi compensata |
Quadro clinico delle glicogenosi epatiche
La glicogenosi di tipo I, malattia di von Gierke, è il prototipo e la più temuta. La glucosio-6-fosfatasi è l’ultimo passaggio sia della glicogenolisi sia della gluconeogenesi: se manca, il fegato non può immettere glucosio in circolo in nessun modo. Il lattante presenta, tipicamente quando gli intervalli fra i pasti si allungano, ipoglicemia severa anche dopo poche ore di digiuno, con irritabilità, sudorazione, convulsioni. L’accumulo di glucosio-6-fosfato viene deviato verso altre vie: la glicolisi produce lattato in eccesso, con acidosi lattica; la via dei pentosi e la sintesi di purine generano iperuricemia; l’eccesso di acetil-CoA alimenta la sintesi di trigliceridi, con ipertrigliceridemia marcata e xantomi.
All’esame obiettivo spiccano l’addome prominente per una voluminosa epatomegalia, la nefromegalia, il volto paffuto definito a bambola, la bassa statura e la tendenza al sanguinamento per disfunzione piastrinica. A lungo termine compaiono adenomi epatici, con rischio di trasformazione maligna, nefropatia con proteinuria, osteoporosi e gotta secondaria. Nel sottotipo Ib, legato al trasportatore del glucosio-6-fosfato, si aggiungono neutropenia e disfunzione neutrofila, con infezioni ricorrenti e malattia infiammatoria intestinale simile al Crohn.
La glicogenosi di tipo III ricorda la tipo I ma è più lieve: la gluconeogenesi è integra, quindi l’ipoglicemia è meno grave e il lattato resta normale, mentre le transaminasi sono elevate e spesso c’è un interessamento muscolare con creatinchinasi aumentata. La tipo VI e i deficit di fosforilasi chinasi danno quadri più benigni, con epatomegalia e ipoglicemia modesta che tendono ad attenuarsi con la crescita. La tipo IV fa eccezione: il glicogeno con poche ramificazioni si comporta come un corpo estraneo e conduce a cirrosi epatica nei primi anni di vita.
Quadro clinico delle glicogenosi muscolari
La malattia di McArdle si manifesta nell’adolescenza o nel giovane adulto con intolleranza all’esercizio intenso, mialgie e crampi che compaiono nei primi minuti di sforzo. Un segno molto caratteristico è il fenomeno del secondo respiro: se il paziente rallenta per qualche minuto e poi riprende, riesce a proseguire, perché nel frattempo aumenta l’apporto ematico di glucosio e acidi grassi che bypassa il blocco. Gli sforzi intensi possono causare rabdomiolisi con urine scure da mioglobinuria e rischio di insufficienza renale acuta. La creatinchinasi è spesso elevata anche a riposo.
La tipo VII, deficit di fosfofruttochinasi, ha un quadro simile ma più severo, senza vero secondo respiro, e si associa a emolisi compensata con iperbilirubinemia e reticolocitosi, perché l’enzima è espresso anche negli eritrociti. La glicogenosi di tipo II, malattia di Pompe, è invece una malattia lisosomiale: nella forma infantile domina la cardiomiopatia ipertrofica con ipotonia, mentre nella forma tardiva prevale una miopatia dei cingoli con insufficienza respiratoria, e la glicemia è sempre normale.
Diagnosi e screening delle glicogenosi
Per le forme epatiche la diagnosi parte da esami semplici eseguiti durante un episodio di ipoglicemia, il cosiddetto campione critico: glicemia, lattato, chetoni, acido urico, trigliceridi, transaminasi, emogasanalisi. Un’ipoglicemia con lattato elevato e chetosi modesta orienta verso la tipo I; un’ipoglicemia chetotica con lattato normale e transaminasi alte orienta verso la tipo III o la VI. Un test classico, oggi usato con cautela, è la risposta al glucagone: nella tipo I non aumenta la glicemia ma aumenta il lattato. L’ecografia mostra fegato ingrandito e iperecogeno e reni aumentati di volume.
Per le forme muscolari si usa il test da esercizio dell’avambraccio in ischemia o, più modernamente, non ischemico: nella McArdle il lattato non sale mentre l’ammoniaca sale normalmente. La conferma oggi è soprattutto molecolare, con pannelli genici che hanno largamente sostituito la biopsia epatica o muscolare con dosaggio enzimatico. La biopsia muscolare mostra accumulo di glicogeno sottosarcolemmale e assenza di attività della fosforilasi all’istochimica. Le glicogenosi non fanno parte, nella maggior parte dei programmi, dello screening neonatale, con l’eccezione della malattia di Pompe in alcuni contesti, che si dosa su goccia di sangue.
Terapia
Nella glicogenosi di tipo I l’obiettivo è evitare il digiuno e mantenere la glicemia stabile giorno e notte. Si usano pasti frequenti ricchi di carboidrati complessi, nutrizione continua notturna con sondino nel lattante e, dopo i primi mesi, amido di mais crudo, che si digerisce lentamente e rilascia glucosio per diverse ore. Si limitano fruttosio, saccarosio e galattosio, perché non possono essere convertiti in glucosio e peggiorano lattato e trigliceridi. Si trattano iperuricemia con allopurinolo, dislipidemia, proteinuria con ACE-inibitori; nella forma Ib si aggiungono fattori di crescita granulocitari e, più di recente, farmaci che riducono il metabolita tossico che danneggia i neutrofili. Gli adenomi epatici vanno monitorati; il trapianto di fegato è riservato ai casi complicati.
Nella tipo III si privilegia una dieta ricca di proteine, utili come substrato gluconeogenetico e per il muscolo. Nella McArdle si consiglia esercizio aerobico moderato e regolare, evitando sforzi isometrici intensi, e l’assunzione di una piccola quota di zuccheri prima di un’attività programmata. La malattia di Pompe dispone di terapia enzimatica sostitutiva endovenosa.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Un’ipoglicemia del lattante con epatomegalia va differenziata da difetti della gluconeogenesi come il deficit di fruttosio-1,6-bisfosfatasi, dall’intolleranza ereditaria al fruttosio, dalla galattosemia, dai difetti di beta-ossidazione degli acidi grassi, che danno ipoglicemia ipochetotica, e dall’iperinsulinismo, in cui l’ipoglicemia è ipochetotica e la risposta al glucagone è conservata. Nel neonato va distinta dall’ipoglicemia neonatale transitoria dei figli di madre diabetica o dei piccoli per età gestazionale. Le forme muscolari si differenziano dai difetti di trasporto degli acidi grassi come il deficit di carnitina palmitoiltransferasi II, che causano rabdomiolisi dopo sforzi prolungati o digiuno, non nei primi minuti, e dalle distrofie muscolari.
Gli errori più frequenti nelle risposte sono quattro. Il primo è attribuire alla malattia di Pompe l’ipoglicemia: è una glicogenosi lisosomiale con glicemia normale. Il secondo è dimenticare che il muscolo non ha glucosio-6-fosfatasi e quindi le forme muscolari non danno ipoglicemia. Il terzo è non distinguere la tipo I dalla tipo III sulla base del lattato: alto nella prima, normale nella seconda. Il quarto è invertire le due fosforilasi, epatica nella tipo VI (Hers) e muscolare nella tipo V (McArdle).
Come cadono le glicogenosi al concorso
La forma più comune è il caso clinico del lattante di pochi mesi con convulsioni ipoglicemiche al risveglio, epatomegalia, acidosi lattica, iperuricemia e ipertrigliceridemia: la risposta è il deficit di glucosio-6-fosfatasi. La seconda tipologia è il giovane con crampi e urine color coca-cola dopo uno sforzo intenso, che migliora rallentando: deficit di miofosforilasi. Altre domande chiedono quale glicogenosi è lisosomiale, quale porta a cirrosi, perché si usa l’amido di mais crudo, oppure presentano il test del glucagone. Spesso compaiono insieme ad altre malattie del metabolismo dei carboidrati, come galattosemia e intolleranza al fruttosio, in quesiti di confronto.
Il modo migliore di prepararsi è rispondere a molti casi brevi, controllando ogni volta quale dato di laboratorio ha permesso la diagnosi. Per farlo con quesiti costruiti sul formato reale puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che spiegano anche perché le alternative sono sbagliate.
In sintesi
Le glicogenosi sono difetti enzimatici del metabolismo del glicogeno, per lo più autosomici recessivi. Le forme epatiche danno ipoglicemia a digiuno ed epatomegalia: la tipo I è la più grave, con acidosi lattica, iperuricemia e ipertrigliceridemia, e si tratta con pasti frequenti e amido di mais crudo. Le forme muscolari danno intolleranza all’esercizio, crampi e rabdomiolisi, con il secondo respiro tipico della McArdle. La malattia di Pompe è la glicogenosi lisosomiale, con cardiomiopatia e glicemia normale. Ragionare sull’organo che usa l’enzima, e sul lattato come discriminante fra tipo I e III, permette di risolvere la maggior parte dei quesiti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.