Malattia di Niemann Pick: tipi A, B e C per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La malattia di Niemann Pick è un gruppo di malattie lisosomiali da accumulo a trasmissione autosomica recessiva, accomunate dall’accumulo di lipidi nei macrofagi e in altre cellule, con epatosplenomegalia e, in alcune forme, grave coinvolgimento neurologico. Sotto lo stesso nome storico sono state riunite condizioni con meccanismi diversi: i tipi A e B, dovuti al deficit di sfingomielinasi acida, e il tipo C, dovuto a un difetto del trasporto intracellulare del colesterolo. Per il Concorso SSM è un tema da conoscere bene, perché si presta a confronti con la malattia di Gaucher e la malattia di Tay-Sachs basati su pochi elementi discriminanti.
Che cos’è la malattia di Niemann Pick
Il nome deriva dai due medici che, nella prima metà del Novecento, descrissero il quadro clinico e le alterazioni istologiche di bambini con epatosplenomegalia e deterioramento neurologico. Oggi si distinguono due entità principali. Il deficit di sfingomielinasi acida comprende il tipo A, forma infantile neuronopatica grave, e il tipo B, forma viscerale cronica senza coinvolgimento neurologico significativo, con forme intermedie fra i due estremi. Il tipo C, invece, non è un deficit di sfingomielinasi ma un disturbo del traffico intracellulare del colesterolo non esterificato, e ha caratteristiche cliniche proprie, prevalentemente neurologiche e psichiatriche.
Questa distinzione è uno dei punti più importanti per il concorso: chi studia la malattia di Niemann Pick come un’unica entità rischia di attribuire al tipo C l’enzima del tipo A o viceversa.
Genetica e patogenesi
I tipi A e B sono causati da mutazioni del gene SMPD1, sul cromosoma 11, che codifica la sfingomielinasi acida. Il deficit enzimatico impedisce la degradazione della sfingomielina in ceramide e fosforilcolina, e la sfingomielina si accumula nei lisosomi dei macrofagi di fegato, milza, midollo osseo, polmone e linfonodi, oltre che nei neuroni nel tipo A. Il grado di attività residua dell’enzima correla in parte con la gravità: un’attività quasi assente si associa al tipo A, un’attività residua maggiore al tipo B. Anche il tipo A, come la malattia di Tay-Sachs e la malattia di Gaucher di tipo 1, è descritto con maggiore frequenza nella popolazione ebrea ashkenazita.
Il tipo C è causato da mutazioni del gene NPC1, nella grande maggioranza dei casi, o del gene NPC2. Le due proteine collaborano nel trasporto del colesterolo derivato dalle lipoproteine fuori dai lisosomi. Quando sono difettose, il colesterolo non esterificato e i glicosfingolipidi si accumulano negli endosomi tardivi e nei lisosomi, con danno particolarmente marcato a carico dei neuroni del cervelletto e di altre aree cerebrali. La trasmissione di tutte le forme è autosomica recessiva, con rischio di ricorrenza di uno su quattro per una coppia di portatori.
Le cellule che accumulano lipidi assumono un aspetto schiumoso, con citoplasma pieno di vacuoli: sono le cellule di Niemann-Pick o cellule schiumose. Nel midollo si possono osservare anche istiociti blu-mare, legati all’accumulo di pigmenti lipidici, più frequenti nel tipo B e nel tipo C.
Quadro clinico della malattia di Niemann Pick
Il tipo A esordisce nei primi mesi di vita con difficoltà di alimentazione, vomito, scarso accrescimento e una marcata epatosplenomegalia, spesso evidente già nel primo semestre. Segue un rapido deterioramento neurologico, con ipotonia, perdita delle competenze acquisite, regressione psicomotoria e progressiva perdita del contatto con l’ambiente. Al fondo oculare si riscontra in molti casi la macchia rosso ciliegia. Possono comparire linfadenopatie e infiltrati polmonari interstiziali. La sopravvivenza è in genere limitata alla prima infanzia.
Il tipo B ha un esordio variabile, dall’infanzia all’età adulta, e un decorso cronico. Domina l’interessamento viscerale: splenomegalia spesso imponente con ipersplenismo e piastrinopenia, epatomegalia con possibile evoluzione verso fibrosi e cirrosi, malattia polmonare interstiziale con riduzione della capacità di diffusione e infezioni respiratorie ricorrenti. Sono tipiche la dislipidemia con colesterolo HDL basso e trigliceridi aumentati, il ritardo di crescita e il ritardo puberale nei bambini. Le funzioni intellettive sono di solito preservate, anche se esistono forme intermedie con lieve coinvolgimento neurologico.
Il tipo C ha una presentazione estremamente variabile in base all’età. Nel periodo neonatale può manifestarsi con ittero colestatico prolungato ed epatosplenomegalia, talvolta con ascite fetale. Nell’infanzia e nell’adolescenza prevalgono i segni neurologici: atassia cerebellare, goffaggine, cadute, disartria, disfagia, distonia, crisi epilettiche e, molto caratteristica, la cataplessia gelastica, cioè la perdita improvvisa del tono muscolare scatenata dalla risata. Il segno neurologico più tipico è la paralisi sopranucleare dello sguardo verticale, che spesso compare precocemente. Nell’adulto il quadro può esordire con disturbi psichiatrici, come psicosi simil-schizofrenica, depressione o declino cognitivo, ai quali si aggiungono progressivamente atassia e disturbi della motilità oculare. La splenomegalia può essere lieve o assente nelle forme a esordio tardivo.
Diagnosi
Per i tipi A e B l’esame di conferma è il dosaggio dell’attività della sfingomielinasi acida nei leucociti o nei fibroblasti, che risulta marcatamente ridotta, seguito dall’analisi molecolare del gene SMPD1. Fra i biomarcatori utili si ricordano la lisosfingomielina e la chitotriosidasi aumentate. Nella valutazione iniziale servono ecografia addominale per misurare fegato e milza, emocromo, profilo lipidico, prove di funzionalità epatica, tomografia del torace e prove di funzionalità respiratoria.
Per il tipo C la diagnosi si basa oggi sui biomarcatori plasmatici, come gli ossisteroli, la lisosfingomielina-509 e gli acidi biliari specifici, seguiti dall’analisi genetica dei geni NPC1 e NPC2. In passato l’esame di riferimento era il test di colorazione con filippina su fibroblasti in coltura, che evidenzia l’accumulo di colesterolo non esterificato; oggi è riservato ai casi dubbi. Va sottolineato che nel tipo C l’attività della sfingomielinasi è normale o solo lievemente ridotta: un dosaggio enzimatico normale non esclude quindi la malattia di Niemann Pick di tipo C.
Il fondo oculare è un esame semplice e importante nel lattante con regressione e organomegalia. L’aspirato o la biopsia osteomidollare, se eseguiti nell’inquadramento di una splenomegalia, mostrano le cellule schiumose e gli istiociti blu-mare, ma non sostituiscono gli esami specifici.
Terapia e gestione
Per le manifestazioni non neurologiche del deficit di sfingomielinasi acida è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva con sfingomielinasi ricombinante, che riduce l’epatosplenomegalia e migliora la funzione polmonare e il profilo lipidico. Come per le altre terapie enzimatiche, l’enzima non attraversa la barriera ematoencefalica e non modifica il danno neurologico del tipo A, per il quale la gestione resta di supporto e palliativa.
Nel tipo C il miglustat, inibitore della glucosilceramide sintasi, è utilizzato per rallentare la progressione delle manifestazioni neurologiche. Sono stati sviluppati e sono in studio altri farmaci, fra cui composti che modulano la funzione lisosomiale e ciclodestrine somministrate per via intratecale. La gestione sintomatica comprende antiepilettici, trattamento della cataplessia, supporto nutrizionale per la disfagia, fisioterapia, logopedia e assistenza psichiatrica nelle forme dell’adulto.
Nel tipo B sono importanti il monitoraggio della funzione epatica e polmonare, la gestione della dislipidemia e delle citopenie, la prevenzione delle infezioni respiratorie e la sorveglianza della crescita nei bambini. La consulenza genetica è indicata per tutte le famiglie.
Diagnosi differenziale
Nel lattante con epatosplenomegalia e regressione neurologica la diagnosi differenziale comprende la malattia di Gaucher di tipo 2, la gangliosidosi GM1, la malattia di Sandhoff, la malattia di Wolman e le mucopolisaccaridosi. La malattia di Tay-Sachs si distingue per l’assenza di epatosplenomegalia nonostante la macchia rosso ciliegia, mentre la malattia di Gaucher si distingue per l’assenza della macchia e per le cellule a carta crespa invece che schiumose.
Nell’adulto con splenomegalia isolata vanno considerate la malattia di Gaucher di tipo 1, le malattie mieloproliferative, i linfomi, l’ipertensione portale e le infezioni croniche. Per il tipo C, la combinazione di atassia, paralisi dello sguardo verticale e disturbi psichiatrici entra in diagnosi differenziale con la malattia di Wilson, la paralisi sopranucleare progressiva, le atassie spinocerebellari e i disturbi psichiatrici primari. La presenza di cataplessia gelastica e di una storia di ittero neonatale prolungato o splenomegalia è un forte indizio.
| Forma | Difetto | Sistema nervoso | Elementi tipici |
|---|---|---|---|
| Tipo A | Sfingomielinasi acida | Grave, infantile | Epatosplenomegalia, macchia rosso ciliegia |
| Tipo B | Sfingomielinasi acida | In genere risparmiato | Splenomegalia, malattia polmonare, dislipidemia |
| Tipo C | Trasporto del colesterolo (NPC1, NPC2) | Progressivo | Paralisi sguardo verticale, cataplessia, atassia |
Errori tipici da evitare
Il primo errore è attribuire al tipo C il deficit di sfingomielinasi: il tipo C è un difetto del trasporto del colesterolo e il dosaggio enzimatico può essere normale. Il secondo errore è confondere la cellula schiumosa della Niemann-Pick con la cellula a carta crespa della Gaucher. Il terzo è dimenticare che la macchia rosso ciliegia compare nel tipo A, non è esclusiva e non si associa al tipo B in modo costante.
Un altro errore frequente è ritenere che la terapia enzimatica sostitutiva migliori il quadro neurologico: agisce solo sulle manifestazioni viscerali. Infine, nelle forme dell’adulto di tipo C i sintomi psichiatrici possono precedere di anni quelli neurologici, e una paralisi dello sguardo verticale in un giovane con psicosi deve far pensare a questa diagnosi.
Come cade la malattia di Niemann Pick al concorso
Al Concorso SSM il caso tipico del tipo A descrive un lattante con epatosplenomegalia marcata, scarso accrescimento, regressione neurologica e macchia rosso ciliegia, e chiede la diagnosi, l’enzima carente o la sostanza accumulata, cioè la sfingomielina. Il caso del tipo C descrive invece un bambino o un adolescente con atassia, cadute, cataplessia scatenata dalla risata e difficoltà a guardare in basso, talvolta con storia di ittero neonatale prolungato, e chiede la diagnosi o il gene coinvolto.
Le domande di confronto fra sfingolipidosi chiedono di associare enzima, substrato, organomegalia e segni oculari. Per abituarsi a riconoscerle in pochi secondi sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che propongono casi costruiti sui dettagli che separano Niemann-Pick, Gaucher e Tay-Sachs.
In sintesi
La malattia di Niemann Pick comprende forme autosomiche recessive diverse: i tipi A e B, dovuti a deficit di sfingomielinasi acida per mutazioni di SMPD1 con accumulo di sfingomielina, e il tipo C, dovuto a mutazioni di NPC1 o NPC2 con difetto del trasporto del colesterolo. Il tipo A è una forma infantile grave con epatosplenomegalia, regressione e macchia rosso ciliegia; il tipo B è viscerale cronico con splenomegalia, malattia polmonare e dislipidemia; il tipo C è neurologico e psichiatrico con paralisi dello sguardo verticale e cataplessia gelastica. La diagnosi si basa su dosaggio enzimatico, biomarcatori e test genetico. La terapia enzimatica agisce sulle manifestazioni viscerali, il miglustat è impiegato nel tipo C.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.