Sindrome di Dubin Johnson: guida per il concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La sindrome di Dubin Johnson è un’iperbilirubinemia ereditaria benigna a prevalenza coniugata, dovuta a un difetto dell’escrezione canalicolare della bilirubina dall’epatocita alla bile. È una di quelle condizioni che compaiono poco in corsia ma spesso nei quiz: il candidato deve riconoscerla al volo, distinguerla dalle altre iperbilirubinemie congenite e, soprattutto, non confonderla con una colestasi vera che richiederebbe accertamenti invasivi. In questo articolo la affrontiamo con il taglio del Concorso Nazionale SSM: definizione, genetica, clinica, diagnosi, gestione, diagnosi differenziale ed errori tipici.
Che cos’è la sindrome di Dubin Johnson
Per inquadrarla conviene partire dal metabolismo della bilirubina. La bilirubina non coniugata, liposolubile e legata all’albumina, viene captata dall’epatocita, coniugata con acido glucuronico dall’enzima UGT1A1 e infine escreta attivamente nel canalicolo biliare. Quest’ultimo passaggio è il più lento dell’intero processo ed è energia-dipendente: la bilirubina coniugata viene pompata fuori dalla cellula da un trasportatore della membrana canalicolare.
Nella sindrome di Dubin Johnson il difetto riguarda proprio questo trasportatore. La captazione e la coniugazione sono normali, ma la bilirubina già coniugata non riesce a uscire in modo efficiente verso la bile e in parte refluisce nel sangue. Il risultato è un ittero cronico o intermittente, lieve, a bilirubina prevalentemente diretta, senza aumento significativo degli enzimi di colestasi e senza danno epatico progressivo. È quindi una condizione benigna, con prognosi eccellente, che non evolve verso cirrosi né insufficienza epatica.
Il segno distintivo, che i quiz amano, è macroscopico: il fegato appare di colore scuro, da grigio-nerastro a marrone scuro, per l’accumulo di un pigmento negli epatociti, prevalentemente in sede centrolobulare. Questo pigmento, a lungo descritto come simil-melaninico, è legato al metabolismo alterato di composti che normalmente verrebbero escreti dallo stesso trasportatore.
Genetica ed eziopatogenesi
La malattia ha trasmissione autosomica recessiva ed è causata da mutazioni del gene ABCC2, che codifica la proteina MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2), detta anche cMOAT (canalicular multispecific organic anion transporter). MRP2 è una pompa ATP-dipendente della famiglia ABC situata sulla membrana apicale dell’epatocita, responsabile dell’escrezione nella bile di numerosi anioni organici coniugati: bilirubina glucuronata, coniugati del glutatione, alcuni farmaci e metaboliti.
Il punto chiave da ricordare è che MRP2 non trasporta i sali biliari, che hanno una pompa dedicata (BSEP). Per questo motivo il flusso biliare dei sali biliari è conservato, non c’è prurito, la fosfatasi alcalina e la gamma-GT restano normali e non si sviluppa il quadro clinico di una colestasi. Il difetto è selettivo per gli anioni organici coniugati.
Un secondo elemento fisiopatologico, molto caratteristico, riguarda le coproporfirine urinarie. Il totale delle coproporfirine eliminate con le urine è normale o di poco alterato, ma cambia la proporzione tra i due isomeri: nella sindrome di Dubin Johnson prevale nettamente l’isomero I sull’isomero III, mentre nel soggetto sano prevale l’isomero III. È un dato quasi patognomonico e costituisce una classica domanda di discriminazione rispetto alla sindrome di Rotor.
Clinica: come si presenta
Il paziente tipico è un adolescente o un giovane adulto che giunge all’osservazione per un ittero lieve, spesso scoperto casualmente a un esame del sangue oppure notato dai familiari come sclere giallastre. L’ittero può essere fluttuante e accentuarsi in presenza di fattori che aumentano il carico di bilirubina o riducono la capacità escretoria: infezioni intercorrenti, digiuno, stress fisico, gravidanza e assunzione di contraccettivi estroprogestinici.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Alcuni riferiscono sintomi aspecifici come astenia o vago fastidio addominale, ma non c’è prurito, perché i sali biliari sono escreti normalmente. L’esame obiettivo è in genere negativo a parte il subittero o l’ittero; il fegato può essere di dimensioni normali o lievemente aumentato. Non ci sono segni di epatopatia cronica, ipertensione portale o insufficienza epatica.
La gravidanza e l’uso di contraccettivi orali meritano una nota specifica, perché gli estrogeni riducono ulteriormente l’escrezione canalicolare e possono far emergere per la prima volta un ittero fino ad allora silente. In ambito ostetrico la diagnosi differenziale con la colestasi gravidica è importante: nella colestasi gravidica dominano il prurito e l’aumento degli acidi biliari sierici, che nella sindrome di Dubin Johnson mancano.
Diagnosi della sindrome di Dubin Johnson
La diagnosi è soprattutto di esclusione e di pattern. Il primo passo è il frazionamento della bilirubina, che mostra un aumento della quota coniugata, che rappresenta in genere più della metà del totale. Gli altri indici di funzionalità epatica sono normali: transaminasi, fosfatasi alcalina, gamma-GT, albumina e tempo di protrombina rientrano nei limiti. La bilirubinuria è presente, perché la bilirubina coniugata è idrosolubile e filtra a livello renale; le urine possono quindi essere scure.
L’ecografia dell’addome serve a escludere una dilatazione delle vie biliari e quindi un’ostruzione meccanica. In un paziente giovane, con indici di colestasi normali e vie biliari non dilatate, il sospetto di un’iperbilirubinemia ereditaria a prevalenza coniugata diventa forte.
Gli esami che orientano specificamente verso la sindrome di Dubin Johnson sono tre. Il primo è il dosaggio delle coproporfirine urinarie, con totale normale e netta prevalenza dell’isomero I. Il secondo è l’imaging funzionale con scintigrafia epatobiliare, che mostra una buona captazione epatica ma una visualizzazione ritardata o assente della colecisti e delle vie biliari. Il terzo, oggi raramente necessario, è l’istologia: il fegato è macroscopicamente scuro e al microscopio mostra pigmento granulare negli epatociti centrolobulari, con architettura lobulare conservata. La conferma definitiva, quando serve, può essere ottenuta con l’analisi genetica di ABCC2. La biopsia epatica non è quindi un esame di routine e va riservata ai casi dubbi.
Un tempo si utilizzava anche il test con bromosulfaleina, che mostrava un caratteristico secondo picco plasmatico tardivo dovuto al reflusso del colorante coniugato. È un dato storico che può ancora comparire in qualche quesito come elemento distintivo.
Gestione e prognosi
La sindrome di Dubin Johnson non richiede una terapia specifica. La gestione consiste nel porre la diagnosi corretta, rassicurare il paziente sulla natura benigna della condizione ed evitare indagini invasive ripetute ogni volta che l’ittero si accentua. È utile che il paziente sia consapevole della propria diagnosi, in modo da riferirla in occasione di futuri ricoveri o interventi chirurgici.
Alcuni accorgimenti pratici sono comunque importanti. Nelle donne, l’uso di contraccettivi estroprogestinici può peggiorare l’ittero e va valutato caso per caso. In gravidanza l’ittero può accentuarsi senza rischi particolari per madre e feto, ma la diagnosi differenziale con le epatopatie della gravidanza deve essere fatta con attenzione. Va inoltre considerato che MRP2 partecipa all’escrezione di diversi farmaci: in teoria la farmacocinetica di alcune molecole escrete per via biliare può risultarne modificata, motivo per cui è prudente segnalare la condizione a chi prescrive.
La prognosi è eccellente e l’aspettativa di vita è normale. Il colore scuro del fegato non ha significato patologico e non si associa a fibrosi.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si gioca su due assi: il tipo di bilirubina aumentata e la presenza o assenza di colestasi vera. Fra le iperbilirubinemie a prevalenza non coniugata si collocano la sindrome di Gilbert, molto frequente e benigna, e la sindrome di Crigler-Najjar, molto più rara e potenzialmente grave; entrambe dipendono da un deficit di UGT1A1 e sono escluse dal semplice frazionamento, perché lì la quota indiretta prevale. Anche le cause emolitiche danno bilirubina indiretta e si associano a reticolocitosi, aumento di LDH e riduzione dell’aptoglobina.
Fra le iperbilirubinemie coniugate congenite il diretto concorrente è la sindrome di Rotor. Anche questa è autosomica recessiva, benigna e caratterizzata da bilirubina diretta elevata con enzimi normali. Le differenze sono però nette: nella sindrome di Rotor il fegato ha colore normale e non contiene pigmento, la colecisti alla scintigrafia si visualizza normalmente o con scarsa captazione epatica globale, e le coproporfirine urinarie totali sono marcatamente aumentate con un aumento proporzionale dell’isomero I, ma senza l’inversione netta tipica del Dubin Johnson. Il meccanismo è un difetto di ricaptazione e immagazzinamento, legato ai trasportatori OATP1B1 e OATP1B3, non un difetto di escrezione canalicolare.
Infine vanno escluse le cause acquisite di iperbilirubinemia coniugata: l’ittero ostruttivo da calcolosi o neoplasia, le epatiti, la colestasi da farmaci, la colangite biliare primitiva. In tutte queste condizioni, a differenza della sindrome di Dubin Johnson, compaiono l’aumento di fosfatasi alcalina e gamma-GT, spesso il prurito, e talvolta la dilatazione delle vie biliari all’ecografia.
| Caratteristica | Dubin Johnson | Rotor |
|---|---|---|
| Gene | ABCC2 (MRP2) | SLCO1B1 e SLCO1B3 |
| Difetto | Escrezione canalicolare | Ricaptazione e immagazzinamento |
| Colore del fegato | Scuro, pigmento centrolobulare | Normale |
| Coproporfirine urinarie | Totale normale, isomero I prevalente | Totale aumentato |
| Colecisti alla scintigrafia | Non visualizzata o tardiva | Visualizzata |
Errori tipici dei candidati
Il primo errore è confondere il tipo di bilirubina: la sindrome di Dubin Johnson dà iperbilirubinemia coniugata, mentre Gilbert e Crigler Najjar danno iperbilirubinemia non coniugata. Chi memorizza le quattro sindromi in blocco senza questa distinzione sbaglia quasi sempre la risposta.
Il secondo errore è invertire Dubin Johnson e Rotor. Un trucco mnemonico utile è associare il nome “Dubin” a “dark”, fegato scuro, mentre Rotor ha il fegato normale. Il terzo errore è pensare che una bilirubina diretta elevata imponga sempre un ERCP o una colangio-RM: se gli indici di colestasi sono normali, le vie biliari non sono dilatate e il paziente è giovane e asintomatico, il ragionamento deve virare verso una forma ereditaria benigna.
Un quarto errore riguarda il prurito. Molti candidati associano automaticamente iperbilirubinemia diretta e prurito, ma il prurito dipende dai sali biliari, non dalla bilirubina; nella sindrome di Dubin Johnson il trasporto dei sali biliari è conservato e il prurito manca.
Come cade la sindrome di Dubin Johnson al concorso
Nei quesiti a risposta multipla del concorso la sindrome di Dubin Johnson compare tipicamente in tre forme. La prima è il caso clinico: giovane donna che inizia una pillola estroprogestinica e sviluppa ittero lieve, con bilirubina diretta aumentata, transaminasi e fosfatasi alcalina normali, ecografia negativa. La risposta corretta è la sindrome di Dubin Johnson, talvolta con la richiesta di indicare l’esame più utile, che è il dosaggio delle coproporfirine urinarie.
La seconda forma è la domanda di associazione: gene o proteina coinvolta (ABCC2, MRP2), modalità di trasmissione (autosomica recessiva), reperto istologico (pigmento scuro centrolobulare), rapporto tra isomeri delle coproporfirine. La terza è il confronto diretto con la sindrome di Rotor o con le iperbilirubinemie non coniugate, dove il distrattore più insidioso è proprio l’inversione dei reperti.
Per allenarsi su questi schemi conviene lavorare con quiz commentati che costringano a giustificare ogni scelta: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che ripercorrono proprio questo tipo di ragionamento differenziale sulle iperbilirubinemie.
In sintesi
La sindrome di Dubin Johnson è un’iperbilirubinemia coniugata congenita, autosomica recessiva, dovuta a mutazioni di ABCC2 che compromettono la pompa canalicolare MRP2. Si presenta con ittero lieve e fluttuante, accentuato da estrogeni, gravidanza e malattie intercorrenti, senza prurito e con indici di colestasi normali. Il fegato è scuro per accumulo di pigmento centrolobulare, le coproporfirine urinarie mostrano prevalenza dell’isomero I e la colecisti alla scintigrafia non si visualizza o si visualizza in ritardo. Non richiede terapia e ha prognosi ottima. Al concorso conta saperla separare dalla sindrome di Rotor e dalle forme a bilirubina indiretta, e riconoscere quando non servono esami invasivi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.