Miopatia mitocondriale: clinica, diagnosi e concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La miopatia mitocondriale è una malattia muscolare causata da un difetto della fosforilazione ossidativa, il processo con cui i mitocondri producono la maggior parte dell’ATP cellulare. Il muscolo scheletrico, insieme a cervello, cuore, retina e orecchio interno, è fra i tessuti più dipendenti dal metabolismo aerobio, e per questo è spesso il primo a soffrire. Il quadro può essere isolato al muscolo oppure inserito in una malattia mitocondriale multisistemica. Per il Concorso SSM è un argomento ricco di parole chiave riconoscibili: eredità materna, eteroplasmia, fibre ragged red, oftalmoplegia, acidosi lattica, episodi simil-ictus.
Che cos’è una miopatia mitocondriale
I mitocondri possiedono un proprio DNA circolare, il DNA mitocondriale (mtDNA), che codifica una piccola parte delle proteine della catena respiratoria oltre agli RNA ribosomiali e transfer necessari alla loro sintesi. La grande maggioranza delle proteine mitocondriali è invece codificata dal DNA nucleare. Ne deriva che una miopatia mitocondriale può nascere da mutazioni del mtDNA, a trasmissione materna, oppure da mutazioni di geni nucleari, a trasmissione mendeliana (autosomica recessiva, dominante o legata all’X). Fra i geni nucleari sono importanti quelli che governano la replicazione e il mantenimento del mtDNA, come la polimerasi gamma (POLG): i loro difetti provocano delezioni multiple o deplezione del DNA mitocondriale.
Il difetto biochimico colpisce uno o più complessi della catena respiratoria. Quando la fosforilazione ossidativa non funziona, la cellula ricorre alla glicolisi anaerobia, il piruvato viene convertito in lattato e si accumula acido lattico; l’energia disponibile si riduce soprattutto nei momenti di maggiore richiesta, come l’esercizio fisico, la febbre o il digiuno.
Genetica: eredità materna, eteroplasmia ed effetto soglia
Tre concetti tornano sempre. Il primo è l’eredità materna: il mtDNA viene trasmesso quasi esclusivamente dalla madre attraverso l’ovocita, quindi una madre portatrice può trasmettere la mutazione a tutti i figli, maschi e femmine, mentre un padre affetto non la trasmette. Il secondo è l’eteroplasmia: in ogni cellula coesistono molte copie di mtDNA, alcune mutate e altre normali, in proporzioni variabili da tessuto a tessuto e da individuo a individuo. Il terzo è l’effetto soglia: la malattia si manifesta in un tessuto quando la quota di mtDNA mutato supera un certo livello, diverso per ogni organo in base al suo fabbisogno energetico.
Questi meccanismi spiegano la grande variabilità clinica, anche fra fratelli, e il fatto che la mutazione possa essere poco rappresentata nel sangue ma abbondante nel muscolo. Le delezioni singole e ampie del mtDNA, tipiche dell’oftalmoplegia esterna progressiva e della sindrome di Kearns-Sayre, sono invece in genere sporadiche.
Quadri clinici della miopatia mitocondriale
Il sintomo muscolare più tipico è l’intolleranza all’esercizio: affaticabilità precoce, mialgie, a volte dispnea e tachicardia sproporzionate allo sforzo, raramente mioglobinuria. La debolezza ha in genere distribuzione prossimale. Molto caratteristico è il coinvolgimento dei muscoli extraoculari, con ptosi palpebrale bilaterale, spesso asimmetrica, e oftalmoparesi lentamente progressiva, di solito senza diplopia proprio perché si instaura gradualmente.
Oftalmoplegia esterna progressiva e sindrome di Kearns-Sayre
L’oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) è la forma più tipicamente miopatica: ptosi, oftalmoparesi e, spesso, debolezza dei muscoli facciali, faringei e prossimali. La sindrome di Kearns-Sayre ne è la variante multisistemica, con esordio prima dei vent’anni, retinopatia pigmentaria e disturbi della conduzione cardiaca; possono associarsi atassia cerebellare, iperproteinorrachia, ipoacusia, diabete e bassa statura.
MELAS e MERRF
La MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictus) si presenta in giovani con episodi neurologici acuti, emianopsia o afasia, cefalea emicranica, vomito, crisi epilettiche, con lesioni cerebrali che non rispettano i territori vascolari; la mutazione più nota riguarda un gene di un RNA transfer del mtDNA. La MERRF (epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate) associa mioclono, crisi generalizzate, atassia e miopatia. In entrambe la componente muscolare è presente ma non è quella che porta il paziente all’attenzione.
In molti pazienti la miopatia si accompagna a manifestazioni extramuscolari che orientano la diagnosi: ipoacusia neurosensoriale, diabete, bassa statura, neuropatia periferica, disturbi gastrointestinali, epilessia. La combinazione di disturbi in organi non correlati fra loro è il vero campanello d’allarme.
Diagnosi: lattato, CK, EMG, biopsia e test genetico
Gli esami di laboratorio di primo livello comprendono il lattato plasmatico, che può essere aumentato a riposo o soprattutto dopo un esercizio standardizzato, con rapporto lattato/piruvato elevato; un lattato normale, però, non esclude la diagnosi, specie nelle forme puramente miopatiche. La creatinchinasi è normale o solo modestamente aumentata. Nel liquor il lattato può essere alto nelle forme con coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Alcuni biomarcatori sierici, come FGF21 e GDF15, sono stati proposti a supporto, con valore orientativo.
L’elettromiografia può essere normale o mostrare un pattern miopatico, talvolta associato a segni di neuropatia assonale: non è diagnostica, ma serve a caratterizzare il quadro. La biopsia muscolare è storicamente l’esame chiave. Con la tricromica di Gomori modificata si osservano le fibre ragged red, fibre con accumulo subsarcolemmale di mitocondri anomali; con la colorazione SDH le corrispondenti ragged blue; con la colorazione COX si identificano fibre citocromo-ossidasi negative. La microscopia elettronica mostra mitocondri anomali con inclusioni paracristalline. Sul tessuto si possono eseguire anche lo studio biochimico dei complessi respiratori e l’analisi del mtDNA.
Il test genetico parte dall’ipotesi clinica: ricerca di mutazioni puntiformi note del mtDNA, studio di delezioni singole o multiple e del numero di copie nel muscolo, pannelli di geni nucleari o sequenziamento dell’esoma o del genoma. Poiché l’eteroplasmia varia fra tessuti, il sangue può dare falsi negativi; in alcune mutazioni sono preferibili urina, mucosa buccale o muscolo.
Complicanze cardiache e respiratorie
Il coinvolgimento cardiaco va ricercato in ogni paziente. Comprende disturbi della conduzione, fino al blocco atrioventricolare completo che nella Kearns-Sayre può causare morte improvvisa e richiedere l’impianto di pacemaker anche preventivo; la conoscenza dei blocchi atrioventricolari è quindi un prerequisito. Sono descritte anche la cardiomiopatia ipertrofica, più tipica di alcune mutazioni del mtDNA, la cardiomiopatia dilatativa e le preeccitazioni ventricolari. Il follow-up include ECG ed ecocardiogramma periodici, con Holter quando indicato.
Sul piano respiratorio, la debolezza dei muscoli respiratori e la ridotta sensibilità dei centri al CO2 possono condurre a ipoventilazione, soprattutto notturna o durante infezioni e interventi chirurgici. La disfagia espone a polmoniti da aspirazione. Vanno monitorate la spirometria e i sintomi di ipoventilazione, con ricorso alla ventilazione non invasiva quando necessario. In anestesia occorre evitare digiuni prolungati, ipotermia e farmaci che deprimono la funzione mitocondriale, con attenzione al rischio di acidosi lattica.
Gestione multidisciplinare
Non esiste una terapia che corregga il difetto in modo stabile: la presa in carico è multidisciplinare e mirata a prevenire e trattare le complicanze. Partecipano neurologo, cardiologo, oculista, otorinolaringoiatra o audiologo, endocrinologo e diabetologo, pneumologo, gastroenterologo e nutrizionista, fisiatra, genetista. L’esercizio aerobico moderato e regolare, adattato al paziente, è consigliato perché può migliorare la tolleranza allo sforzo; vanno invece evitati sforzi massimali e digiuni prolungati.
Sono spesso usati cofattori e antiossidanti, come coenzima Q10, riboflavina, carnitina e altri integratori, con evidenze di efficacia limitate, tranne nei rari difetti primari di sintesi del coenzima Q10. Nella MELAS si utilizzano arginina e citrullina negli episodi simil-ictus e in prevenzione. È importante evitare farmaci potenzialmente tossici per il mitocondrio: il valproato è controindicato nei difetti di POLG per il rischio di insufficienza epatica; anche alcuni antibiotici, come gli aminoglicosidi, e altri farmaci vanno usati con cautela. La ptosi grave può richiedere correzione chirurgica, l’ipoacusia l’impianto cocleare, i blocchi di conduzione il pacemaker. La consulenza genetica è complessa, perché il rischio di trasmissione delle mutazioni del mtDNA è difficile da prevedere con precisione.
Diagnosi differenziale
La ptosi con oftalmoparesi richiede anzitutto la distinzione dalla miastenia gravis: nella miastenia i sintomi sono fluttuanti, peggiorano con la fatica e nel corso della giornata, la diplopia è frequente, e ci sono anticorpi specifici e decremento alla stimolazione ripetitiva; nella forma mitocondriale il deficit è fisso e lentamente progressivo, con diplopia rara. Altre diagnosi da considerare sono la distrofia oculofaringea, ad esordio tardivo con ptosi e disfagia, la distrofia miotonica, con miotonia e cataratta, e le oftalmopatie tiroidee.
L’intolleranza all’esercizio con mialgie entra in diagnosi differenziale con le miopatie metaboliche da difetto del glicogeno (malattia di McArdle) e dei lipidi (deficit di carnitina palmitoiltransferasi), con le miopatie infiammatorie e con la sindrome da fatica cronica. Gli episodi simil-ictus della MELAS vanno distinti dall’ictus ischemico vero e dalle encefaliti. Infine, il riscontro di fibre ragged red non è esclusivo delle malattie mitocondriali primarie: una quota di fibre COX-negative si osserva anche nell’invecchiamento e in altre miopatie, ad esempio nella miosite a corpi inclusi.
Errori tipici
L’errore più classico è dire che le malattie mitocondriali sono tutte a trasmissione materna: molte sono dovute a geni nucleari con eredità mendeliana, e le delezioni singole del mtDNA sono di solito sporadiche. Un secondo errore è escludere la diagnosi per un lattato normale o per un test genetico negativo sul sangue, dimenticando l’eteroplasmia. Terzo errore: trascurare il cuore, quando nella Kearns-Sayre un blocco atrioventricolare può essere fatale.
Altri tranelli frequenti: attribuire la ptosi bilaterale a una miastenia senza notare l’assenza di fluttuazioni; prescrivere valproato a un paziente con epilessia e sospetto difetto di POLG; pensare che la miopatia mitocondriale sia sempre isolata, senza cercare ipoacusia, diabete, retinopatia e coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
Come cade la miopatia mitocondriale al concorso
Al Concorso SSM la miopatia mitocondriale compare spesso attraverso casi clinici con associazioni tipiche: un giovane con ptosi bilaterale, oftalmoplegia, retinopatia pigmentaria e blocco di conduzione (Kearns-Sayre); una ragazza con episodi simil-ictus, cefalea, ipoacusia e lattato elevato (MELAS); un paziente con mioclono, atassia e miopatia (MERRF). Le domande chiedono di riconoscere la sindrome, di indicare il reperto bioptico tipico (fibre ragged red, fibre COX-negative), la modalità di trasmissione (materna per il mtDNA) o la complicanza da prevenire (blocco atrioventricolare con indicazione al pacemaker).
Un buon esercizio è costruire una tabella con sindrome, età di esordio, segni guida, alterazione genetica e complicanza principale, e poi verificare l’apprendimento su quesiti a scelta multipla. Per allenarti con casi di questo tipo puoi usare la Piattaforma Accademia, che propone simulazioni commentate con la spiegazione di ogni alternativa.
In sintesi
La miopatia mitocondriale deriva da un difetto della fosforilazione ossidativa dovuto a mutazioni del DNA mitocondriale, a trasmissione materna con eteroplasmia ed effetto soglia, o di geni nucleari, a trasmissione mendeliana. Si manifesta con intolleranza all’esercizio, debolezza prossimale, ptosi e oftalmoparesi, spesso in un contesto multisistemico con ipoacusia, diabete, epilessia, retinopatia e cardiopatia. La diagnosi si basa su lattato, biopsia muscolare con fibre ragged red e COX-negative, studio biochimico e test genetico sul tessuto più adatto. Cuore e respiro richiedono sorveglianza attiva, la terapia è di supporto e multidisciplinare e alcuni farmaci, come il valproato nei difetti di POLG, vanno evitati.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.