Farmaci generici: bioequivalenza, regole ed esempi
6 Ottobre 2026 · admin
I farmaci generici, chiamati nella terminologia regolatoria italiana medicinali equivalenti, sono medicinali che hanno la stessa composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e la stessa via di somministrazione di un medicinale di riferimento già autorizzato, e la cui bioequivalenza con quest’ultimo è stata dimostrata con studi appropriati. Possono essere commercializzati quando la protezione brevettuale e quella dei dati del farmaco originatore sono scadute. Sono un tema che unisce farmacologia, regolatoria ed economia sanitaria, e al Concorso SSM compaiono soprattutto attraverso il concetto di bioequivalenza, la distinzione con i biosimilari e le eccezioni cliniche alla sostituibilità.
Che cosa sono i farmaci generici
Un farmaco generico contiene lo stesso principio attivo, alla stessa dose, nella stessa forma farmaceutica del prodotto di riferimento. Può differire per eccipienti, colore, forma della compressa, confezione e nome commerciale. In Italia viene spesso indicato con il nome del principio attivo seguito dal nome dell’azienda, ma esistono anche equivalenti con un nome di fantasia, che restano comunque equivalenti dal punto di vista regolatorio.
Il presupposto scientifico è che, se due prodotti con lo stesso principio attivo rilasciano nel sangue la stessa quantità di farmaco con la stessa velocità, produrranno lo stesso effetto clinico. Per questo l’azienda che chiede l’autorizzazione di un equivalente non deve ripetere gli studi clinici di efficacia e sicurezza già condotti dall’originatore, ma deve dimostrare qualità farmaceutica e bioequivalenza. È questa la ragione del loro minor costo, non una minore qualità.
Il generico non va confuso con il farmaco da banco né con il prodotto di libera vendita: può essere soggetto a prescrizione esattamente come il prodotto di marca, e segue le stesse regole di classificazione e rimborsabilità.
Che cos’è la bioequivalenza
Due medicinali sono bioequivalenti quando hanno una biodisponibilità simile, cioè quando la velocità e l’entità con cui il principio attivo raggiunge la circolazione sistemica non differiscono in misura clinicamente rilevante. La biodisponibilità si studia con le curve concentrazione-tempo, da cui si ricavano tre parametri: l’area sotto la curva (AUC), che esprime l’entità dell’esposizione; la concentrazione massima (Cmax), che esprime l’entità del picco; il tempo al picco (Tmax), che esprime la velocità di assorbimento.
Gli studi di bioequivalenza sono tipicamente studi crossover su volontari sani, nei quali ciascun soggetto riceve in sequenza randomizzata sia il prodotto di prova sia quello di riferimento, separati da un periodo di wash-out. Il disegno crossover è efficiente perché ogni soggetto fa da controllo a se stesso, riducendo la variabilità fra individui; è un’applicazione diretta dei principi del trial clinico randomizzato.
Il criterio regolatorio standard, adottato nelle linee guida europee dell’EMA e in quelle di altre agenzie, richiede che l’intervallo di confidenza al 90% del rapporto fra le medie geometriche di AUC e Cmax del test e del riferimento sia interamente compreso fra 80% e 125%. Qui si nasconde l’equivoco più diffuso: questo non significa che il generico possa contenere fino al 20% di principio attivo in meno o il 25% in più. Significa che l’intero intervallo di confidenza della differenza deve stare dentro quei limiti; nella pratica le medie osservate sono molto vicine a quelle del riferimento. Per capire il ragionamento è utile ripassare la logica degli intervalli di confidenza nella pagina di statistica medica.
Il ruolo di AIFA ed EMA
I farmaci equivalenti possono essere autorizzati con procedura centralizzata, quando il prodotto di riferimento è stato autorizzato dall’EMA, oppure con procedure nazionali, di mutuo riconoscimento o decentrate. In tutti i casi la valutazione riguarda la qualità del processo produttivo, la stabilità, il profilo di impurezze e la bioequivalenza. Gli stabilimenti di produzione sono soggetti alle stesse norme di buona fabbricazione e alle stesse ispezioni previste per i farmaci di marca.
In Italia l’AIFA autorizza i prodotti di competenza nazionale, ne stabilisce la classificazione ai fini della rimborsabilità e pubblica periodicamente le liste di trasparenza, che raggruppano i medicinali a base dello stesso principio attivo, con lo stesso dosaggio, forma farmaceutica e via di somministrazione, considerati fra loro sostituibili. Il Servizio sanitario rimborsa fino al prezzo di riferimento della lista: se il paziente sceglie un prodotto più costoso, paga la differenza. Il farmacista, salvo diversa indicazione del medico, è tenuto a informare il paziente della disponibilità di un prodotto equivalente a prezzo più basso.
Una volta in commercio, anche i generici sono inclusi nel sistema di farmacovigilanza e le sospette reazioni avverse vanno segnalate indicando, se possibile, il nome commerciale e il lotto, così da poter distinguere eventuali problemi legati a un singolo prodotto.
Farmaci generici e biosimilari: una differenza da non sbagliare
I biosimilari sono medicinali biologici simili a un biologico di riferimento già autorizzato, come anticorpi monoclonali, eritropoietine, ormoni della crescita, eparine a basso peso molecolare o insuline. Le molecole biologiche sono grandi, complesse, prodotte da sistemi viventi, e non è possibile ottenerne una copia identica: piccole differenze nella glicosilazione o nella struttura terziaria sono inevitabili. Per questo il concetto di bioequivalenza non basta.
L’autorizzazione di un biosimilare richiede un esercizio di comparabilità molto più ampio: analisi strutturali e funzionali approfondite, studi preclinici, studi di farmacocinetica e farmacodinamica e, di norma, studi clinici comparativi di efficacia e sicurezza, compresa la valutazione dell’immunogenicità. In Europa i biosimilari sono valutati centralmente dall’EMA. Al concorso la frase chiave è: il generico è identico nel principio attivo e bioequivalente, il biosimilare è simile e comparabile. Su questo tema ruotano anche molti quesiti sugli immunosoppressori e sui farmaci biologici in reumatologia e gastroenterologia.
Quando la sostituzione richiede cautela
Per la grande maggioranza dei farmaci la sostituzione con un equivalente è sicura. Esistono però situazioni in cui conviene prudenza e in cui il medico può indicare la non sostituibilità motivandola. La prima riguarda i farmaci a indice terapeutico ristretto, per i quali le linee guida europee prevedono criteri di bioequivalenza più stretti: alcuni antiepilettici, la ciclosporina e il tacrolimus, il warfarin, la levotiroxina, la digossina. In questi casi si raccomanda di evitare passaggi ripetuti fra prodotti diversi e di controllare clinica e livelli plasmatici dopo un cambio.
La seconda riguarda gli eccipienti: un paziente con intolleranza al lattosio, celiachia o allergia documentata a un colorante può tollerare un prodotto e non un altro. Le vere reazioni di ipersensibilità agli eccipienti sono rare ma possibili, e la scheda tecnica di ciascun prodotto riporta la composizione completa. La terza riguarda le forme farmaceutiche particolari, come i sistemi a rilascio modificato, gli inalatori e i dispositivi transdermici, in cui la tecnica di somministrazione può cambiare. La quarta riguarda l’aderenza: negli anziani politrattati il cambio di forma e colore delle compresse può generare confusione e doppie assunzioni, e va spiegato con chiarezza.
Errori tipici sui farmaci generici
Il primo errore è pensare che i farmaci generici siano meno efficaci perché costano meno: il prezzo inferiore deriva dall’assenza dei costi di ricerca e sviluppo, non da una qualità minore. Il secondo è interpretare l’intervallo 80-125% come una tolleranza sul contenuto di principio attivo. Il terzo è considerare bioequivalenti i biosimilari, o al contrario pensare che i biosimilari richiedano soltanto uno studio di bioequivalenza. Il quarto è credere che gli eccipienti debbano essere identici: possono differire, purché non alterino la bioequivalenza e siano dichiarati. Il quinto è ritenere che i generici non abbiano bisogno di sorveglianza post-marketing.
Come cadono i farmaci generici al concorso
Le domande sui farmaci generici al Concorso SSM sono in genere concettuali. Si chiede quale parametro farmacocinetico definisce la bioequivalenza, quale disegno si usa negli studi di bioequivalenza, che cosa differenzia un generico da un biosimilare, quale tra i farmaci proposti richiede maggiore cautela nella sostituzione. Talvolta compare un caso clinico: un paziente epilettico ben controllato presenta una crisi dopo il passaggio a un prodotto diverso, oppure un trapiantato mostra livelli di immunosoppressore alterati dopo un cambio di formulazione. La risposta corretta valorizza l’indice terapeutico ristretto e il controllo dei livelli.
Esercitarsi con quesiti che mescolano regolatoria e farmacocinetica è il modo più rapido per fissare questi concetti: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano anche i distrattori più insidiosi, come quelli sull’interpretazione dell’intervallo di bioequivalenza.
In sintesi
I farmaci generici sono medicinali equivalenti a un prodotto di riferimento per principio attivo, dose, forma farmaceutica e via di somministrazione, autorizzati dopo la scadenza della protezione brevettuale sulla base di qualità farmaceutica e bioequivalenza. La bioequivalenza si dimostra con studi crossover che confrontano AUC e Cmax, richiedendo che l’intervallo di confidenza al 90% del rapporto stia entro limiti prestabiliti. AIFA ed EMA ne curano autorizzazione, vigilanza e, in Italia, rimborsabilità tramite le liste di trasparenza. I biosimilari sono un’altra cosa: simili, non identici, valutati con un esercizio di comparabilità clinica. La sostituzione richiede cautela per i farmaci a indice terapeutico ristretto, in presenza di intolleranze agli eccipienti e nelle forme farmaceutiche complesse.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.