Resistenza agli antibiotici: meccanismi e terapia
6 Ottobre 2026 · admin
La resistenza agli antibiotici è la capacità di un microrganismo di sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di farmaco che normalmente lo inibirebbero o lo ucciderebbero. È considerata una delle principali minacce per la sanità pubblica, perché rende più difficili da trattare infezioni comuni, aumenta il rischio delle procedure chirurgiche e delle terapie immunosoppressive e costringe a usare farmaci più tossici o più costosi. Per il Concorso SSM è un argomento trasversale: tocca microbiologia, farmacologia, malattie infettive, igiene e organizzazione sanitaria.
Che cos’è la resistenza agli antibiotici
Si parla di resistenza quando un batterio non risponde a un antibiotico a cui la sua specie è, o era, generalmente sensibile. In laboratorio la resistenza si definisce confrontando la concentrazione minima inibente del ceppo con breakpoint clinici: se la MIC supera la soglia, il ceppo è classificato come resistente e la probabilità di fallimento terapeutico è alta. In clinica la resistenza si manifesta con la mancata risposta a una terapia correttamente scelta e dosata, anche se il fallimento può avere altre cause, come una raccolta non drenata o un dispositivo infetto.
È utile distinguere alcuni termini che il concorso usa con precisione. La multiresistenza (MDR) indica la resistenza ad almeno un farmaco in tre o più classi di antibiotici; la resistenza estesa (XDR) indica la sensibilità conservata solo in una o due classi; la panresistenza (PDR) la resistenza a tutti i farmaci disponibili. La tolleranza è un fenomeno diverso: il batterio viene inibito ma non ucciso. La persistenza riguarda sottopopolazioni dormienti che sopravvivono al farmaco senza averne acquisito la resistenza genetica.
Principi: resistenza intrinseca e acquisita
La resistenza intrinseca è una caratteristica naturale di una specie, legata alla sua struttura o al suo metabolismo. I Gram negativi sono intrinsecamente resistenti ai glicopeptidi perché la membrana esterna ne impedisce l’ingresso; gli enterococchi alle cefalosporine; gli anaerobi agli aminoglicosidi, che richiedono un trasporto dipendente dall’ossigeno; Mycoplasma ai beta-lattamici perché privo di parete. Conoscere queste resistenze serve a evitare scelte sbagliate prima ancora dell’antibiogramma.
La resistenza acquisita compare invece in ceppi di specie normalmente sensibili e deriva da due processi. Il primo sono le mutazioni cromosomiche spontanee, selezionate dalla pressione antibiotica: è il caso delle mutazioni delle topoisomerasi che conferiscono resistenza ai chinoloni o delle mutazioni che rendono inefficace la rifampicina se usata in monoterapia. Il secondo è il trasferimento orizzontale di geni attraverso trasformazione (acquisizione di DNA libero), trasduzione (mediata da batteriofagi) e soprattutto coniugazione, in cui plasmidi portatori di più geni di resistenza passano da un batterio all’altro, anche fra specie diverse. Trasposoni e integroni facilitano l’accumulo di geni sullo stesso elemento mobile, spiegando perché un singolo evento possa rendere un ceppo resistente a molte classi contemporaneamente.
Meccanismi della resistenza agli antibiotici
I meccanismi biochimici sono quattro e conviene memorizzarli con esempi concreti.
Inattivazione enzimatica del farmaco
Le beta-lattamasi idrolizzano l’anello beta-lattamico: dalle penicillinasi dello stafilococco alle beta-lattamasi a spettro esteso degli enterobatteri, fino alle carbapenemasi. Altri enzimi modificano gli aminoglicosidi tramite acetilazione, fosforilazione o adenilazione, oppure inattivano il cloramfenicolo.
Modificazione del bersaglio
La PBP2a codificata da mecA rende lo stafilococco aureo resistente alla meticillina e quasi a tutti i beta-lattamici; la sostituzione del terminale D-Ala-D-Ala con D-Ala-D-Lac rende gli enterococchi resistenti alla vancomicina; la metilazione dell’RNA ribosomiale conferisce resistenza a macrolidi e lincosamidi; le mutazioni di DNA girasi e topoisomerasi IV riducono l’attività dei chinoloni.
Ridotta permeabilità
La perdita o la modificazione delle porine della membrana esterna riduce l’ingresso del farmaco nei Gram negativi: è uno dei meccanismi con cui pseudomonas aeruginosa diventa resistente ai carbapenemi.
Efflusso attivo
Le pompe di efflusso espellono il farmaco dalla cellula prima che raggiunga concentrazioni efficaci; alcune hanno un ampio spettro di substrati e contribuiscono alla multiresistenza. A questi meccanismi si aggiungono la formazione di biofilm, che protegge i batteri su dispositivi e tessuti necrotici, e le vie metaboliche alternative, come nella resistenza ai sulfamidici e al trimetoprim.
Classificazione dei principali microrganismi resistenti
Nella pratica clinica e al concorso ricorrono sempre gli stessi gruppi di patogeni resistenti, spesso indicati con un acronimo. Fra i Gram positivi: MRSA, enterococchi resistenti alla vancomicina, pneumococchi con ridotta sensibilità alla penicillina. Fra i Gram negativi: enterobatteri produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, come escherichia coli e klebsiella; enterobatteri resistenti ai carbapenemi; Pseudomonas e Acinetobacter multiresistenti. Fra i patogeni non batterici va ricordata la resistenza in Mycobacterium tuberculosis (forme MDR ed XDR) e nei funghi, come Candida auris. Un discorso particolare merita clostridium difficile, che non è tanto un problema di resistenza quanto una conseguenza diretta dell’uso di antibiotici che alterano il microbiota.
Diagnosi di laboratorio della resistenza
Il riconoscimento della resistenza parte da un isolato significativo, ottenuto da campioni corretti come emocolture e urinocolture, e passa per l’antibiogramma, che confronta le MIC con i breakpoint clinici. I metodi fenotipici (diluizione in brodo, diffusione in agar, strisce a gradiente, sistemi automatici) sono affiancati da test fenotipici rapidi per la produzione di ESBL e carbapenemasi e da metodi molecolari che ricercano geni di resistenza specifici. Il laboratorio applica regole interpretative basate sui meccanismi noti e, nei casi di ceppi con resistenze rare, conferma il risultato o invia il ceppo a centri di riferimento. I dati aggregati alimentano la sorveglianza locale e nazionale.
Implicazioni terapeutiche per classi di antibiotici
La resistenza cambia la scelta per ogni classe. Fra gli antibiotici beta-lattamici, le associazioni con inibitori delle beta-lattamasi recuperano l’attività contro alcuni enzimi, i carbapenemi restano attivi sugli enterobatteri produttori di ESBL, le nuove associazioni sono riservate ai produttori di carbapenemasi in base al tipo di enzima. Per l’MRSA si usano glicopeptidi, linezolid, daptomicina o cefalosporine con attività anti-MRSA. Per i Gram negativi resistenti a tutto si ricorre talvolta alla colistina, con attenzione alla tossicità renale.
Ragionando per classi di antibiotici, alcune regole si ripetono: la monoterapia con rifampicina seleziona rapidamente mutanti resistenti e va evitata; i chinoloni hanno un forte impatto sulla selezione di resistenze e su C. difficile; gli aminoglicosidi sono utili in associazione nelle infezioni gravi. Più in generale, la terapia deve essere tempestiva e appropriata nei pazienti gravi, ma ridotta appena possibile con la de-escalation guidata dall’antibiogramma, per dose e durata corrette.
Prevenzione e controllo delle infezioni
La lotta alla resistenza si fonda su due pilastri complementari. Il primo è ridurre la pressione selettiva con l’uso appropriato degli antibiotici: niente antibiotici per infezioni virali, niente trattamento della batteriuria asintomatica salvo eccezioni, durata della terapia la più breve efficace, profilassi chirurgica limitata nel tempo. Sono i principi dei programmi di stewardship antibiotica. Il secondo è impedire la trasmissione dei ceppi resistenti: igiene delle mani, precauzioni da contatto, screening dei portatori nei reparti a rischio, pulizia ambientale, gestione corretta dei dispositivi invasivi e sorveglianza delle infezioni correlate all’assistenza. A livello di popolazione contano le vaccinazioni, che riducono le infezioni e quindi le prescrizioni, e l’approccio One Health, che considera l’uso degli antibiotici in medicina veterinaria, in agricoltura e nell’ambiente.
Errori tipici e come cade la resistenza agli antibiotici al concorso
Al concorso la resistenza agli antibiotici compare in domande su meccanismi (quale meccanismo spiega la resistenza dell’MRSA o dei VRE), su definizioni (MDR, XDR, intrinseca e acquisita), su terapia (quale farmaco per un enterobatterio produttore di ESBL) e su prevenzione (misura più efficace per ridurre la trasmissione).
Gli errori più frequenti sono: confondere resistenza intrinseca e acquisita; attribuire la resistenza dell’MRSA a una beta-lattamasi invece che alla PBP2a; pensare che il paziente diventi resistente, mentre è il batterio a esserlo; ritenere che l’aumento della dose superi sempre una resistenza; sottovalutare la trasmissione crociata rispetto alla selezione; prescrivere antibiotici per infezioni virali delle alte vie respiratorie. Per allenarsi su questi distinguo servono quesiti con spiegazione accurata: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia coprono anche questi temi di microbiologia e farmacologia.
In sintesi
La resistenza agli antibiotici può essere intrinseca, propria di una specie, o acquisita, per mutazione o trasferimento orizzontale di geni su plasmidi e trasposoni. I meccanismi sono quattro: inattivazione enzimatica, modificazione del bersaglio, ridotta permeabilità ed efflusso attivo, a cui si aggiunge il biofilm. I patogeni chiave sono MRSA, VRE, enterobatteri produttori di ESBL o carbapenemasi, Pseudomonas e Acinetobacter multiresistenti. La risposta richiede terapia appropriata e de-escalation, uso prudente degli antibiotici e misure di controllo della trasmissione, a partire dall’igiene delle mani.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.