Immunoterapia oncologica: guida per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
L’immunoterapia oncologica è l’insieme delle strategie terapeutiche che non colpiscono direttamente la cellula tumorale, ma mettono il sistema immunitario del paziente nelle condizioni di riconoscerla ed eliminarla. Negli ultimi quindici anni è passata da nicchia sperimentale a pilastro del trattamento di molti tumori solidi ed ematologici, e per questo è diventata un argomento ricorrente nelle domande di oncologia, farmacologia e medicina interna del Concorso SSM. In questa guida trovi i meccanismi, le classi di farmaci con i nomi che devi riconoscere, i biomarcatori predittivi, le tossicità tipiche e gli errori che fanno perdere punti.
Che cos’è l’immunoterapia oncologica
Il punto di partenza concettuale è il cosiddetto ciclo dell’immunità antitumorale. Le cellule neoplastiche esprimono antigeni anomali (neoantigeni derivati da mutazioni, antigeni virali, antigeni di differenziazione iperespressi) che possono essere captati dalle cellule dendritiche, presentati ai linfociti T nei linfonodi e riconosciuti dai linfociti T citotossici che migrano nel tumore. Se questo ciclo funzionasse sempre, molte neoplasie verrebbero eliminate prima di diventare clinicamente evidenti. In realtà il tumore sviluppa meccanismi di evasione: riduce l’espressione delle molecole HLA di classe I, recluta cellule regolatorie e mieloidi soppressorie, secerne citochine immunosoppressive e, soprattutto, sfrutta i freni fisiologici della risposta T, i cosiddetti checkpoint immunitari.
L’immunoterapia oncologica comprende quindi famiglie diverse: gli inibitori dei checkpoint, che tolgono il freno ai linfociti T; le terapie cellulari adottive, come le cellule CAR-T; gli anticorpi bispecifici che avvicinano fisicamente il linfocita T alla cellula tumorale; le citochine come interleuchina 2 e interferone alfa, storicamente usate nel melanoma e nel carcinoma renale; i vaccini terapeutici e i virus oncolitici. Va distinta dalla terapia a bersaglio molecolare, che agisce su un’alterazione intrinseca della cellula neoplastica, e dagli anticorpi monoclonali “classici” come trastuzumab o rituximab, che pur sfruttando in parte meccanismi immunitari (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, attivazione del complemento) sono di solito inquadrati come terapie mirate.
Le principali classi di farmaci
La classe più importante per il concorso è quella degli inibitori dei checkpoint immunitari. Gli anticorpi anti-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab) agiscono soprattutto nella fase di innesco della risposta, a livello linfonodale, impedendo che CTLA-4 sottragga a CD28 i ligandi costimolatori B7. Gli anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, dostarlimab) e gli anti-PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) agiscono invece soprattutto nel microambiente tumorale, dove i linfociti T “esausti” esprimono PD-1 e vengono spenti dal legame con PD-L1 presente sulle cellule tumorali o sulle cellule mieloidi. Più di recente è entrato in uso l’anti-LAG-3 relatlimab, in associazione a nivolumab nel melanoma.
La seconda famiglia è quella delle terapie cellulari. Le cellule CAR-T sono linfociti T del paziente modificati geneticamente per esprimere un recettore chimerico diretto contro un antigene di superficie, tipicamente CD19 nei linfomi B e nella leucemia linfoblastica acuta B, oppure BCMA nel mieloma multiplo. Esistono anche i linfociti infiltranti il tumore espansi ex vivo, usati in centri selezionati soprattutto nel melanoma.
La terza famiglia è quella degli anticorpi bispecifici che ingaggiano il linfocita T: blinatumomab (CD19 per CD3) nella leucemia linfoblastica acuta, e una serie di molecole più recenti come teclistamab nel mieloma, glofitamab ed epcoritamab nei linfomi B, tarlatamab nel microcitoma polmonare. Infine ci sono le citochine, il BCG intravescicale per il carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo, che è a tutti gli effetti un’immunoterapia locale, e il virus oncolitico talimogene laherparepvec nel melanoma.
Indicazioni: dove l’immunoterapia oncologica ha cambiato la storia naturale
Il modello storico è il melanoma metastatico, in cui gli inibitori dei checkpoint hanno trasformato una malattia con prognosi infausta in una condizione in cui una quota di pazienti ottiene risposte durature. Da lì le indicazioni si sono estese al carcinoma polmonare non a piccole cellule (in monoterapia nei tumori con alta espressione di PD-L1, in associazione alla chemioterapia negli altri, e in contesto perioperatorio e di consolidamento dopo chemioradioterapia), al microcitoma in associazione alla chemioterapia, al carcinoma renale a cellule chiare (spesso in combinazione con un inibitore tirosin-chinasico anti-VEGFR o con ipilimumab), al carcinoma uroteliale, ai tumori del distretto testa-collo, al carcinoma epatocellulare, ai tumori gastroesofagei, al carcinoma della cervice e dell’endometrio, al carcinoma mammario triplo negativo e al linfoma di Hodgkin recidivato.
Un capitolo a parte è quello dei tumori con instabilità dei microsatelliti o deficit del mismatch repair, in particolare nel carcinoma del colon: qui l’elevatissimo carico di neoantigeni rende il tumore molto sensibile al blocco di PD-1, al punto che l’indicazione è stata riconosciuta in modo trasversale rispetto all’organo di origine, il cosiddetto approccio “agnostico”. Le CAR-T e i bispecifici, invece, si collocano soprattutto nei linfomi B aggressivi recidivati o refrattari, nella leucemia linfoblastica acuta B e nel mieloma multiplo in fasi avanzate.
Biomarcatori predittivi di risposta
Non tutti i pazienti rispondono, e la ricerca di biomarcatori è una parte essenziale del ragionamento clinico. Il più usato è l’espressione di PD-L1 in immunoistochimica, espressa come Tumor Proportion Score (percentuale di cellule tumorali positive) o come Combined Positive Score (che include anche le cellule immunitarie), a seconda del tumore e del farmaco. È un biomarcatore imperfetto: pazienti PD-L1 negativi possono rispondere, e l’espressione è eterogenea nel tempo e nello spazio.
Il secondo biomarcatore chiave è lo stato di instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o di deficit delle proteine del mismatch repair (dMMR), valutato con immunoistochimica per MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o con test molecolari. Il terzo è il carico mutazionale tumorale (TMB), misurato con sequenziamento di nuova generazione: un TMB elevato si associa a maggiore probabilità di risposta, con il caveat che la soglia ottimale varia da istologia a istologia. Concettualmente, anche l’infiltrato linfocitario e la presenza di una “firma” infiammatoria nel microambiente sono predittivi, ma per il concorso basta ricordare la triade PD-L1, MSI-H/dMMR e TMB. Al contrario, alcune alterazioni driver nel polmone, come le mutazioni di EGFR o i riarrangiamenti di ALK, si associano a scarsa risposta all’immunoterapia e indirizzano invece verso la terapia mirata.
Tossicità immunomediate e gestione
Le tossicità dell’immunoterapia oncologica sono radicalmente diverse da quelle della chemioterapia: non derivano dal danno alle cellule in rapida proliferazione, ma da una risposta autoimmune “liberata”. Si parla di eventi avversi immuno-correlati, che possono colpire qualsiasi organo e comparire in qualsiasi momento, anche mesi dopo la sospensione. La cute è spesso il primo bersaglio (rash, prurito, vitiligine nel melanoma), seguita dall’apparato gastroenterico, con una colite che clinicamente e istologicamente può ricordare la colite microscopica o una malattia infiammatoria cronica. Molto frequenti sono le endocrinopatie: tiroidite con fase tireotossica transitoria seguita da ipotiroidismo, ipofisite (più tipica degli anti-CTLA-4), diabete autoimmune a esordio brusco con chetoacidosi, e più raramente insufficienza surrenalica primitiva.
Altre tossicità da conoscere sono la polmonite interstiziale (tosse secca, dispnea, opacità a vetro smerigliato), l’epatite, la nefrite interstiziale, la miocardite (rara ma potenzialmente fatale, spesso associata a miosite e a quadri simil-miastenici), le neuropatie e l’encefalite. Con le CAR-T e i bispecifici dominano invece la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).
La gestione segue principi generali. Si gradua la tossicità; nelle forme lievi si prosegue con monitoraggio stretto; nelle forme moderate si sospende il farmaco e si avviano corticosteroidi sistemici; nelle forme gravi si usano corticosteroidi ad alto dosaggio, si ricovera il paziente e, se non c’è risposta, si aggiungono altri immunosoppressori (infliximab o vedolizumab nella colite, micofenolato nell’epatite, e così via). Le endocrinopatie fanno eccezione: in genere non richiedono steroidi ad alte dosi ma terapia sostitutiva, spesso permanente, e non obbligano sempre a interrompere l’immunoterapia. Fondamentale ricordare che nell’ipofisite con deficit corticotropo si sostituisce il cortisolo prima dell’ormone tiroideo, per non precipitare una crisi surrenalica.
Pattern di risposta e valutazione
L’immunoterapia oncologica ha introdotto fenomeni nuovi nella valutazione radiologica. La pseudoprogressione è un apparente aumento delle lesioni, o la comparsa di nuove lesioni, dovuto all’infiltrato infiammatorio, seguito da una risposta successiva; per questo sono stati sviluppati criteri adattati (iRECIST) che richiedono conferma prima di dichiarare progressione. Esiste però anche l’iperprogressione, un’accelerazione della crescita dopo l’inizio del trattamento. Le risposte, quando arrivano, tendono a essere più tardive ma più durature rispetto alla chemioterapia, e la curva di sopravvivenza mostra spesso un “plateau” che riflette il gruppo di lungo-sopravviventi.
Errori tipici da evitare
Il primo errore è trattare una tossicità immunomediata come un evento infettivo o come una tossicità chemioterapica: una diarrea in un paziente in terapia con anti-PD-1 è colite immunomediata fino a prova contraria, una volta esclusa un’infezione (incluso Clostridioides difficile). Il secondo è dimenticare che gli eventi possono comparire tardi, anche dopo la fine del trattamento. Il terzo è confondere i bersagli: ipilimumab è anti-CTLA-4, nivolumab e pembrolizumab sono anti-PD-1, atezolizumab, durvalumab e avelumab sono anti-PD-L1. Il quarto è ritenere che PD-L1 negativo significhi “nessun beneficio possibile”. Il quinto è sostituire la levotiroxina prima del cortisone nell’ipofisite. Infine, occhio all’idea che i corticosteroidi annullino l’efficacia antitumorale: nelle tossicità vanno usati senza esitazione, mentre un uso cronico non necessario all’inizio della terapia è da evitare.
Come cade l’immunoterapia oncologica al concorso
Le domande sull’immunoterapia oncologica al Concorso SSM prendono di solito tre forme. La prima è di riconoscimento farmacologico: ti viene dato un nome di farmaco e devi indicarne il bersaglio, oppure il contrario. La seconda è il caso clinico di tossicità: paziente con melanoma o tumore polmonare in trattamento che sviluppa diarrea, dispnea, astenia con iposodiemia o un rialzo delle transaminasi, e devi scegliere la gestione corretta (sospensione, steroidi, terapia sostitutiva). La terza riguarda i biomarcatori: quale test eseguire prima di proporre un anti-PD-1 in monoterapia nel polmone, o quale caratteristica molecolare rende un tumore del colon candidato all’immunoterapia. Collegamenti utili per lo studio sono i farmaci biologici in generale e le singole neoplasie. Per allenarti sui casi clinici di questo tipo puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove ogni risposta è spiegata nel dettaglio.
In sintesi
L’immunoterapia oncologica sblocca la risposta immunitaria contro il tumore attraverso inibitori dei checkpoint (anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3), terapie cellulari come le CAR-T e anticorpi bispecifici. Funziona meglio nei tumori immunogenici e nei tumori MSI-H/dMMR, con PD-L1 e TMB come principali biomarcatori. Le tossicità sono autoimmuni, possono colpire qualunque organo e si gestiscono con sospensione, corticosteroidi e, nelle endocrinopatie, terapia sostitutiva. Per il concorso memorizza bersagli, biomarcatori e regole di gestione: sono le tre cose che le domande verificano più spesso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.