Terapia a bersaglio molecolare: guida per il SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La terapia a bersaglio molecolare è l’approccio oncologico che colpisce in modo selettivo una molecola o una via di segnale da cui la cellula tumorale dipende per crescere e sopravvivere. A differenza della chemioterapia classica, che danneggia tutte le cellule in rapida divisione, la terapia mirata presuppone che il tumore abbia un’alterazione identificabile, misurabile con un test e farmacologicamente aggredibile. È il cuore della cosiddetta medicina di precisione e uno dei capitoli più “da quiz” dell’oncologia per il Concorso SSM, perché si presta a domande secche del tipo bersaglio-farmaco-tumore-biomarcatore.
Che cos’è la terapia a bersaglio molecolare
Il concetto chiave è quello di dipendenza oncogenica (oncogene addiction): molte neoplasie, pur accumulando decine o centinaia di mutazioni, dipendono in modo critico da un singolo oncogene attivato, il cosiddetto driver. Bloccare quel driver provoca arresto della proliferazione o apoptosi. Il prototipo storico è la leucemia mieloide cronica, in cui la traslocazione t(9;22) genera il gene di fusione BCR-ABL1, una tirosin-chinasi costitutivamente attiva: l’introduzione di imatinib ha trasformato una leucemia mortale in una malattia cronica controllabile.
Dal punto di vista farmacologico la terapia a bersaglio molecolare si divide in due grandi famiglie. Le piccole molecole (nomi che finiscono in “-nib” per gli inibitori di chinasi, “-lisib” per gli inibitori di PI3K, “-parib” per gli inibitori di PARP, “-ciclib” per gli inibitori di CDK4/6) sono assunte in genere per bocca, attraversano la membrana e agiscono su bersagli intracellulari. Gli anticorpi monoclonali (“-mab”) agiscono su bersagli extracellulari o di superficie, si somministrano per via endovenosa o sottocutanea e possono essere coniugati a un chemioterapico (anticorpi farmaco-coniugati) o a un radionuclide. Il collegamento con i farmaci biologici è quindi diretto per la componente anticorpale.
Bersagli e farmaci principali
Conviene organizzare lo studio per bersaglio. Per HER2 ci sono trastuzumab e pertuzumab (anticorpi), gli anticorpi coniugati trastuzumab emtansine e trastuzumab deruxtecan, e le piccole molecole lapatinib, neratinib e tucatinib; sono usati nel carcinoma mammario HER2-positivo e nel carcinoma gastrico HER2-positivo. Per EGFR ci sono due mondi: gli inibitori tirosin-chinasici (gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib) nel carcinoma polmonare con mutazione attivante di EGFR, e gli anticorpi cetuximab e panitumumab nel carcinoma del colon-retto metastatico RAS wild-type e, per cetuximab, nei tumori testa-collo.
Fra le fusioni e i riarrangiamenti del polmone vanno ricordati ALK (crizotinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib), ROS1 (crizotinib, entrectinib), RET (selpercatinib, pralsetinib) e NTRK (larotrectinib, entrectinib, con indicazione agnostica). Per la via MAPK ci sono gli inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) sempre associati a inibitori di MEK (cobimetinib, trametinib, binimetinib) nel melanoma BRAF V600 mutato, e l’associazione encorafenib più cetuximab nel colon-retto BRAF V600E. KRAS G12C è oggi bersagliabile con sotorasib e adagrasib. MET (capmatinib, tepotinib) è un bersaglio nel polmone con skipping dell’esone 14.
L’angiogenesi è colpita da bevacizumab (anti-VEGF-A), ramucirumab (anti-VEGFR2), aflibercept e da numerosi inibitori multichinasici (sunitinib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, sorafenib, regorafenib, axitinib). La via PI3K/AKT/mTOR si colpisce con everolimus, alpelisib e capivasertib. Il ciclo cellulare con gli inibitori di CDK4/6 palbociclib, ribociclib e abemaciclib, nel carcinoma mammario con recettori ormonali positivi in associazione all’ormonoterapia. Il riparo del DNA con gli inibitori di PARP olaparib, niraparib, rucaparib e talazoparib, sfruttando la letalità sintetica nei tumori con deficit di ricombinazione omologa. In ematologia completano il quadro BCR-ABL1, BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), BCL-2 (venetoclax), FLT3 (midostaurina, gilteritinib), IDH1 e IDH2, JAK2 (ruxolitinib), CD20 (rituximab, obinutuzumab), oltre ai farmaci per KIT e PDGFRA nei GIST.
Indicazioni e logica della selezione
La regola generale è: niente bersaglio, niente terapia mirata. Prima di prescrivere un inibitore di EGFR nel carcinoma polmonare non a piccole cellule devo documentare la mutazione attivante; prima di un anti-EGFR nel carcinoma del colon metastatico devo dimostrare l’assenza di mutazioni di KRAS e NRAS; prima di un anti-HER2 nella mammella devo dimostrare iperespressione in immunoistochimica o amplificazione con ibridazione in situ. Nel carcinoma polmonare non squamoso avanzato la profilazione molecolare estesa, oggi preferibilmente con sequenziamento di nuova generazione su tessuto o su DNA tumorale circolante (biopsia liquida), è obbligatoria prima di decidere la prima linea.
Esistono anche indicazioni “agnostiche”, basate sul biomarcatore indipendentemente dalla sede: le fusioni di NTRK, alcuni tumori con BRAF V600E, e in ambito immunoterapico i tumori MSI-H. Infine vanno ricordati i bersagli ormonali (recettore degli estrogeni e degli androgeni), che concettualmente sono anch’essi bersagli molecolari ma vengono trattati a parte come ormonoterapia.
Biomarcatori predittivi da conoscere per nome
Un biomarcatore predittivo indica la probabilità di beneficio da un trattamento specifico; uno prognostico indica l’andamento della malattia indipendentemente dalla terapia. Nella terapia a bersaglio molecolare i biomarcatori predittivi sono il cuore della selezione: mutazioni di EGFR (delezioni dell’esone 19 e L858R come sensibilizzanti, T790M come mutazione di resistenza ai farmaci di prima generazione superata da osimertinib, inserzioni dell’esone 20 come forma poco sensibile ai classici inibitori), riarrangiamenti di ALK, ROS1, RET e NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, MET esone 14, HER2 (amplificazione o iperespressione, e mutazioni nel polmone), mutazioni di RAS e BRAF nel colon, BRCA1 e BRCA2 germinali o somatici e il deficit di ricombinazione omologa per i PARP inibitori, PIK3CA ed ESR1 nel carcinoma mammario ormono-sensibile, FLT3 e IDH nella leucemia mieloide acuta, KIT e PDGFRA nei GIST.
I classici marcatori tumorali sierici, come CEA o CA 125, non sono biomarcatori predittivi di risposta alla terapia mirata e non vanno usati per selezionarla: è un distrattore frequente nelle domande.
Resistenze
Quasi tutti i tumori trattati con terapia a bersaglio molecolare sviluppano prima o poi resistenza. I meccanismi si dividono in on-target (nuove mutazioni nel bersaglio che impediscono il legame del farmaco, come T790M e C797S per EGFR, o T315I per BCR-ABL1) e off-target (attivazione di vie alternative, come l’amplificazione di MET, o trasformazione istologica, ad esempio da adenocarcinoma a microcitoma). Questo spiega perché alla progressione si ripete la biopsia, tissutale o liquida, e perché sono state sviluppate generazioni successive di inibitori. La mutazione T315I della leucemia mieloide cronica, resistente a imatinib, dasatinib, nilotinib e bosutinib, è sensibile a ponatinib e all’inibitore allosterico asciminib.
Tossicità specifiche e gestione
Ogni classe ha un profilo tossico legato al bersaglio, e ricordarlo è più utile che memorizzare elenchi. Gli inibitori di EGFR (piccole molecole e anticorpi) danno rash acneiforme, paronichia, xerosi e diarrea; il rash è considerato un segnale di attività del farmaco e si gestisce con emollienti, tetracicline per via orale e corticosteroidi topici, senza sospendere la terapia nelle forme lievi. Cetuximab e panitumumab danno anche ipomagnesemia. Gli anti-HER2, in particolare trastuzumab, causano disfunzione ventricolare sinistra generalmente reversibile, non dose-dipendente, che richiede monitoraggio della frazione di eiezione con ecocardiogramma; trastuzumab deruxtecan può dare interstiziopatia polmonare.
Gli antiangiogenici danno ipertensione arteriosa, proteinuria, sanguinamenti, trombosi arteriose, ritardo di cicatrizzazione e perforazioni intestinali (bevacizumab va sospeso prima della chirurgia), mentre i multichinasici aggiungono la sindrome mano-piede, l’ipotiroidismo e l’astenia. Gli inibitori di BRAF danno lesioni cutanee iperproliferative e carcinomi spinocellulari cutanei, attenuati dall’associazione con il MEK inibitore, che a sua volta può causare febbre, retinopatia sierosa e riduzione della frazione di eiezione. Gli inibitori di ALK hanno profili diversi (lorlatinib dà dislipidemia ed effetti neurocognitivi, crizotinib disturbi visivi). Gli inibitori di CDK4/6 danno neutropenia, in genere non febbrile e diversa da quella chemioterapica; ribociclib richiede attenzione al QT lungo; abemaciclib dà soprattutto diarrea. Venetoclax può scatenare una sindrome da lisi tumorale e richiede una fase di titolazione con profilassi. Gli inibitori di BTK aumentano il rischio di fibrillazione atriale e sanguinamenti. Il principio di gestione è sempre lo stesso: graduare, trattare il sintomo, sospendere temporaneamente e ridurre la dose nelle forme intermedie, interrompere nelle forme gravi o potenzialmente letali.
Come cade la terapia a bersaglio molecolare al concorso
Le domande più frequenti sono di abbinamento: dato un tumore con una specifica alterazione, scegliere il farmaco giusto, oppure dato un farmaco individuare il bersaglio. Altre volte la domanda è clinica: paziente con carcinoma polmonare EGFR mutato in progressione dopo un inibitore di prima generazione, quale esame eseguire (ricerca di T790M); paziente con carcinoma del colon metastatico, quale test prima di un anti-EGFR (RAS); paziente in trastuzumab con dispnea, quale esame (ecocardiogramma). Gli errori tipici sono usare cetuximab in un tumore KRAS mutato, dare un inibitore di BRAF da solo nel melanoma o nel colon, dimenticare che l’iperespressione di EGFR in immunoistochimica non predice la risposta agli inibitori tirosin-chinasici, e confondere fattori prognostici con predittivi. Per allenarti su quesiti così, con ogni risposta spiegata, sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La terapia a bersaglio molecolare blocca un driver da cui dipende il tumore e funziona solo se quel driver è dimostrato con un test. Piccole molecole (“-nib”, “-parib”, “-ciclib”) e anticorpi (“-mab”) colpiscono HER2, EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS G12C, VEGF, CDK4/6, PARP, BCR-ABL1, BTK e BCL-2. Le resistenze sono inevitabili e richiedono nuova profilazione. Le tossicità dipendono dal bersaglio: rash e ipomagnesemia con anti-EGFR, cardiotossicità con anti-HER2, ipertensione e proteinuria con antiangiogenici. Abbinare bersaglio, farmaco, biomarcatore e tossicità è la competenza che il concorso verifica.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.