Adrenoleucodistrofia: genetica, clinica e diagnosi
6 Ottobre 2026 · admin
L’adrenoleucodistrofia legata all’X è la più frequente delle leucodistrofie perossisomiali e un argomento ricorrente al Concorso SSM, perché unisce neurologia, endocrinologia, genetica e medicina dei trapianti. Il paziente tipico è un bambino maschio che inizia ad andare male a scuola e viene scambiato per un caso di disturbo dell’attenzione, oppure un uomo con insufficienza surrenalica senza autoanticorpi. In questo articolo ripercorriamo definizione, genetica, fenotipi, diagnosi, terapia, sorveglianza e gli errori che si ripetono nei quesiti.
Che cos’è l’adrenoleucodistrofia
È una malattia metabolica ereditaria dovuta a un difetto della beta-ossidazione perossisomiale degli acidi grassi a catena molto lunga, cioè con più di ventidue atomi di carbonio. Questi lipidi si accumulano nei tessuti e nel plasma, soprattutto nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale, nel midollo spinale, nei nervi periferici, nella corteccia surrenalica e nelle cellule di Leydig del testicolo. Il risultato è un insieme di quadri clinici molto diversi fra loro, che vanno da una demielinizzazione cerebrale infiammatoria rapidamente progressiva a una mielopatia lenta dell’adulto, fino alla sola insufficienza surrenalica.
Un punto da fissare subito è che il fenotipo non è prevedibile dal genotipo: la stessa mutazione, nella stessa famiglia, può dare la forma cerebrale infantile in un fratello e la sola mielopatia in un altro. Questa imprevedibilità spiega l’importanza della sorveglianza nei maschi portatori della mutazione.
Genetica e meccanismo di malattia
La trasmissione è recessiva legata all’X. Il gene responsabile è ABCD1, sul braccio lungo del cromosoma X, che codifica una proteina della membrana perossisomiale, la ALDP, appartenente alla famiglia dei trasportatori ABC. ALDP trasporta all’interno del perossisoma gli esteri con il coenzima A degli acidi grassi a catena molto lunga, dove vengono degradati. Quando manca, questi acidi grassi, in particolare l’acido esacosanoico C26:0, si accumulano e vengono incorporati in fosfolipidi, colesterolo esterificato e gangliosidi, alterando la stabilità della mielina e delle membrane.
Nella forma cerebrale, all’accumulo si somma una reazione infiammatoria con attivazione microgliale, infiltrato di linfociti e rottura della barriera ematoencefalica: è il fronte infiammatorio che alla risonanza si vede come banda di potenziamento contrastografico al margine della lesione. Nella corteccia surrenalica l’accumulo compromette la steroidogenesi, con insufficienza surrenalica primaria. Le donne eterozigoti non sono semplici portatrici sane: con l’età molte sviluppano una mielopatia, di solito più lieve e più tardiva rispetto agli uomini, mentre l’insufficienza surrenalica e la forma cerebrale sono rare.
Quadro clinico: i fenotipi
La forma cerebrale dell’infanzia esordisce tipicamente nei maschi in età scolare, dopo uno sviluppo normale. I primi segni sono sfumati: calo del rendimento scolastico, disattenzione, iperattività, labilità emotiva, disturbi della scrittura, difficoltà nella comprensione verbale, deficit visivi di tipo corticale e ipoacusia centrale. Proprio per questo viene confusa con un ADHD. Una volta avviata, la demielinizzazione progredisce rapidamente verso disartria, disfagia, tetraparesi spastica, crisi epilettiche, cecità e stato vegetativo nel giro di pochi anni. Possono comparire anche crisi surrenaliche, perché l’insufficienza surrenalica coesiste spesso e può precedere i sintomi neurologici.
L’adrenomieloneuropatia è la forma dell’adulto, con esordio di solito fra la seconda e la quarta decade. Si manifesta con paraparesi spastica lentamente progressiva, disturbi della sensibilità profonda agli arti inferiori, atassia, disturbi sfinterici e disfunzione erettile, con una componente di neuropatia periferica assonale. Una parte di questi pazienti sviluppa nel tempo anche una forma cerebrale infiammatoria dell’adulto, con prognosi grave.
Esiste poi la presentazione come sola insufficienza surrenalica primaria: astenia, iperpigmentazione cutanea e mucosa, ipotensione, iponatriemia e iperkaliemia, con rischio di crisi surrenalica. Molti di questi pazienti svilupperanno in seguito manifestazioni neurologiche, per cui l’etichetta di forma solo surrenalica è spesso temporanea.
Diagnosi: acidi grassi, test genetico e risonanza
Il test biochimico di primo livello è il dosaggio plasmatico degli acidi grassi a catena molto lunga: nei maschi affetti si trovano aumentati il C26:0 e i rapporti C26:0/C22:0 e C24:0/C22:0. Nelle donne eterozigoti il dosaggio può essere normale in una quota di casi, per cui la conferma richiede l’analisi genetica di ABCD1, che è il test di riferimento per i familiari. Nei programmi di screening si utilizza la misura della C26:0-lisofosfatidilcolina su goccia di sangue essiccato, che ha permesso in alcuni paesi e regioni di includere la malattia nello screening neonatale.
La risonanza magnetica dell’encefalo è decisiva per la forma cerebrale. Il quadro classico è una iperintensità simmetrica in T2 della sostanza bianca parieto-occipitale, che coinvolge lo splenio del corpo calloso e si estende in senso antero-posteriore; meno spesso il coinvolgimento è frontale, a partire dal ginocchio del corpo calloso. Dopo gadolinio si vede un potenziamento a bordo della lesione, che indica attività infiammatoria e progressione. L’estensione si quantifica con il punteggio di Loes, usato per decidere l’indicazione al trapianto. Nell’adrenomieloneuropatia la risonanza encefalica può essere normale e il midollo mostra atrofia.
La valutazione surrenalica comprende ACTH e cortisolo basale, eventualmente il test di stimolo con ACTH; l’ACTH aumentato con cortisolo basso o inadeguato indica insufficienza primaria. Completano il quadro i potenziali evocati, l’elettromiografia nelle forme dell’adulto e la valutazione neuropsicologica.
Gestione e terapia
Nella forma cerebrale dell’infanzia l’unico trattamento in grado di arrestare la progressione è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, a condizione che venga eseguito in fase precoce, quando le lesioni sono ancora limitate e il bambino ha sintomi minimi o assenti. Nelle fasi avanzate il trapianto non porta beneficio e può accelerare il declino. In alternativa è stata sviluppata una terapia genica con cellule staminali autologhe modificate con un vettore lentivirale che porta una copia funzionante di ABCD1; la sua disponibilità varia a seconda dei paesi e dei percorsi autorizzativi.
L’insufficienza surrenalica si tratta con terapia sostitutiva con idrocortisone e, se necessario, fludrocortisone, con educazione del paziente all’aumento delle dosi in caso di stress e alla gestione della crisi. È importante ricordare che la terapia steroidea sostitutiva corregge il deficit ormonale ma non modifica il decorso neurologico. Per l’adrenomieloneuropatia la terapia è sintomatica: antispastici, fisioterapia, gestione dei disturbi urinari e del dolore. L’olio di Lorenzo, miscela di trioleato e trierucato, riduce i livelli plasmatici degli acidi grassi a catena molto lunga ma non ha mostrato di modificare la malattia cerebrale già in atto; il suo eventuale ruolo preventivo è discusso.
Sorveglianza dei maschi portatori
Un maschio con mutazione di ABCD1 ma senza sintomi, identificato per screening neonatale o per test a cascata dopo una diagnosi in famiglia, entra in un programma di sorveglianza con risonanze cerebrali periodiche, più ravvicinate durante l’infanzia, nel periodo di massimo rischio di esordio cerebrale, e valutazioni regolari della funzione surrenalica. L’obiettivo è cogliere le prime lesioni, ancora asintomatiche, quando il trapianto ha la massima efficacia. In età adulta si continua il monitoraggio surrenalico e neurologico, con risonanza in presenza di sintomi nuovi. Alle donne eterozigoti si offre consulenza genetica e il monitoraggio dei sintomi midollari.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Nel bambino con calo scolastico e disturbi del comportamento bisogna distinguere la malattia dai disturbi del neurosviluppo, dai tumori cerebrali e dalle altre leucodistrofie, come la leucodistrofia metacromatica e la malattia di Krabbe giovanile, che però hanno trasmissione autosomica recessiva e spesso neuropatia periferica evidente. Nell’adulto con paraparesi spastica la diagnosi differenziale comprende la sclerosi multipla nella forma progressiva, le paraparesi spastiche ereditarie, la mielopatia da deficit di vitamina B12 e quella cervicale compressiva. Davanti a un’insufficienza surrenalica primaria in un maschio giovane, senza anticorpi anti-21-idrossilasi, il dosaggio degli acidi grassi a catena molto lunga va sempre considerato.
Gli errori più frequenti sono: considerare le donne eterozigoti sempre asintomatiche; pensare che la terapia sostitutiva surrenalica rallenti la demielinizzazione; proporre il trapianto in una forma cerebrale avanzata; scambiare il quadro per sclerosi multipla nell’adulto; dimenticare che il fenotipo non dipende dalla mutazione; collocare le lesioni tipiche nei lobi frontali invece che nelle regioni parieto-occipitali e nello splenio. Un ultimo errore riguarda il nome: la forma neonatale, perossisomiale ma autosomica recessiva, appartiene allo spettro della sindrome di Zellweger e non va confusa con la forma legata all’X.
Come cade l’adrenoleucodistrofia al concorso
Al concorso l’adrenoleucodistrofia compare spesso come caso clinico pediatrico: un bambino di età scolare con peggioramento del rendimento, disturbi visivi e iperpigmentazione, a cui si chiede l’esame diagnostico più utile, cioè il dosaggio degli acidi grassi a catena molto lunga, o la sede tipica delle lesioni alla risonanza. Altre varianti riguardano il tipo di trasmissione, l’organello coinvolto, il trattamento efficace nelle fasi iniziali e il motivo per cui un uomo con Addison non autoimmune va studiato in senso metabolico. Non mancano domande di confronto fra malattie perossisomiali e lisosomiali, che è il punto in cui molti candidati si confondono.
Per fissare questi collegamenti è utile ragionare su casi veri e propri, leggendo perché le alternative sono sbagliate: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono quesiti sulle leucodistrofie con spiegazioni dettagliate di ogni risposta.
In sintesi
L’adrenoleucodistrofia legata all’X è dovuta a mutazioni di ABCD1, con accumulo di acidi grassi a catena molto lunga per difetto del trasporto perossisomiale. I fenotipi principali sono la forma cerebrale infantile, l’adrenomieloneuropatia dell’adulto e l’insufficienza surrenalica isolata, mentre le donne eterozigoti possono sviluppare una mielopatia tardiva. La diagnosi si basa sul dosaggio plasmatico del C26:0 e dei suoi rapporti, sul test genetico e sulla risonanza, che mostra lesioni parieto-occipitali simmetriche con potenziamento al margine. Il trapianto di cellule staminali e la terapia genica sono efficaci solo nelle fasi iniziali, motivo per cui la sorveglianza dei maschi portatori è centrale, mentre la terapia steroidea corregge solo il deficit surrenalico.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.