Anemia di Fanconi: guida per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
L’anemia di Fanconi è la più nota fra le sindromi da insufficienza midollare ereditaria: una malattia genetica rara in cui un difetto dei meccanismi di riparazione del DNA porta, nel corso dell’infanzia, alla progressiva perdita delle cellule staminali del midollo, spesso in un bambino che presenta anche malformazioni congenite e un’elevata predisposizione ai tumori. Il nome inganna: non è soltanto un’anemia, ma una malattia multisistemica che coinvolge tutte le linee del sangue. Per il Concorso SSM è un argomento che torna nelle domande di ematologia, pediatria e genetica, e che si risolve riconoscendo poche associazioni chiave. Ecco definizione, fisiopatologia, clinica, laboratorio, diagnosi, terapia, diagnosi differenziale ed errori tipici.
Che cos’è l’anemia di Fanconi
Si tratta di una malattia ereditaria dovuta a mutazioni in uno dei numerosi geni della cosiddetta via FA/BRCA, che collaborano alla riparazione di un tipo particolare di danno al DNA, i legami crociati fra i due filamenti. La trasmissione è nella grande maggioranza dei casi autosomica recessiva; esiste una rara forma legata al cromosoma X e una forma autosomica dominante ancora più rara. Alcuni dei geni coinvolti coincidono con geni di predisposizione al tumore della mammella e dell’ovaio, come BRCA2, il che spiega il legame stretto tra questa malattia e la biologia dei tumori.
Le manifestazioni principali sono tre: insufficienza midollare progressiva, anomalie congenite di vario tipo e rischio aumentato di neoplasie ematologiche e solide. La gravità e la combinazione di questi elementi variano molto da paziente a paziente, anche all’interno della stessa famiglia, e una quota di pazienti ha un aspetto fisico del tutto normale.
Fisiopatologia: un DNA che non si ripara
Le proteine del complesso Fanconi riconoscono i legami crociati interfilamento, che bloccano la replicazione, e coordinano la loro rimozione attraverso diversi sistemi di riparazione, fra cui la ricombinazione omologa. Quando la via è difettosa, il DNA accumula rotture e riarrangiamenti, le cellule entrano in arresto del ciclo o in apoptosi e i cromosomi mostrano una caratteristica fragilità. Le cellule staminali ematopoietiche, che devono dividersi per tutta la vita e sono esposte a aldeidi endogene e allo stress ossidativo, sono particolarmente vulnerabili: si esauriscono progressivamente e il midollo diventa ipocellulare.
La stessa instabilità genomica favorisce la selezione di cloni con alterazioni cromosomiche che sfuggono all’apoptosi, alla base dell’evoluzione verso mielodisplasia e leucemia acuta. Nei tessuti epiteliali, in particolare testa-collo e area anogenitale, la ridotta capacità di riparazione aumenta il rischio di carcinomi squamocellulari, che compaiono a un’età molto più precoce rispetto alla popolazione generale.
Quadro clinico
Le anomalie congenite sono presenti in molti pazienti, ma non in tutti. Le più tipiche riguardano lo scheletro dell’arto superiore, con pollice ipoplasico, assente, bifido o soprannumerario e ipoplasia o assenza del radio. Frequenti sono la bassa statura, la microcefalia, le macchie caffellatte e le aree di ipo o iperpigmentazione cutanea, le malformazioni renali e delle vie urinarie, le anomalie oculari come la microftalmia, le alterazioni dell’orecchio e della sordità, le malformazioni cardiache e gastrointestinali, l’ipogonadismo con ridotta fertilità. Possono associarsi problemi endocrini come deficit di ormone della crescita, ipotiroidismo e alterazioni del metabolismo glucidico.
L’insufficienza midollare compare di solito nella prima o seconda infanzia, spesso iniziando con piastrinopenia o macrocitosi isolata e progredendo verso la pancitopenia. Il bambino si presenta con petecchie, ecchimosi, sanguinamenti, pallore, astenia e infezioni ricorrenti. Talvolta la diagnosi arriva solo in età adulta, quando compare un tumore solido precoce o si osserva una tossicità sproporzionata alla chemioterapia o alla radioterapia.
Laboratorio e striscio periferico
L’emocromo mostra citopenie variabili, da una piastrinopenia isolata alla pancitopenia franca, con macrocitosi frequente anche prima che compaia l’anemia. I reticolociti sono bassi. L’emoglobina fetale è spesso aumentata, segno di eritropoiesi da stress. Lo striscio di sangue periferico non mostra alterazioni specifiche, ma serve a escludere blasti o displasia marcata, elementi che indicano un’evoluzione clonale.
La biopsia osteomidollare documenta un midollo ipocellulare, con sostituzione adiposa, simile a quello dell’aplasia acquisita; l’aspirato con citogenetica è indispensabile per cercare anomalie clonali, come le alterazioni dei cromosomi 1, 3 o 7, che hanno un significato prognostico importante. L’ecografia addominale, la valutazione cardiologica, uditiva, oculistica ed endocrinologica completano lo studio delle malformazioni.
Diagnosi dell’anemia di Fanconi
L’esame chiave è il test di fragilità cromosomica: i linfociti del sangue periferico vengono coltivati in presenza di agenti che inducono legami crociati, come il diepossibutano o la mitomicina C, e si conta il numero di rotture e figure cromosomiche anomale. Nelle cellule del paziente le rotture sono molto più numerose rispetto ai controlli. Il risultato va interpretato con attenzione nei pazienti con mosaicismo somatico, nei quali una popolazione di linfociti ha recuperato la funzione per una reversione spontanea della mutazione: in questi casi il test può risultare falsamente rassicurante e si ricorre allo studio dei fibroblasti cutanei. La conferma definitiva e la definizione del gene coinvolto si ottengono con lo studio genetico, fondamentale anche per la consulenza familiare e per la scelta del donatore.
La regola pratica è semplice: ogni bambino o giovane adulto con anemia aplastica, anche senza malformazioni, va studiato per escludere l’anemia di Fanconi prima di iniziare qualunque terapia, perché la diagnosi cambia radicalmente la gestione del trapianto.
Terapia
L’unica terapia in grado di correggere l’insufficienza midollare è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche, preferibilmente da un fratello compatibile non affetto, accertato con il test di fragilità. I pazienti sono estremamente sensibili agli agenti alchilanti e alle radiazioni, per cui i regimi di condizionamento devono essere a intensità ridotta, adattati a questa fragilità; l’uso di regimi standard causerebbe tossicità gravissime. Il trapianto non corregge però il difetto negli altri tessuti, e il rischio di tumori solidi resta, anzi può essere aumentato dalla malattia del trapianto contro l’ospite.
Nei pazienti non candidabili o in attesa di trapianto si utilizzano gli androgeni, come l’ossimetolone o il danazolo, che possono migliorare le citopenie in una parte dei pazienti, con effetti collaterali epatici e virilizzanti da monitorare. Il supporto comprende trasfusioni, con prodotti irradiati e leucodepleti, chelazione del ferro, trattamento delle infezioni e fattori di crescita in casi selezionati. La terapia genica è in fase di sviluppo. Fondamentale è la sorveglianza oncologica per tutta la vita: controlli otorinolaringoiatrici e ginecologici periodici, cura dell’igiene orale, vaccinazione contro l’HPV, astensione da fumo e alcol, uso prudente della diagnostica con radiazioni.
Diagnosi differenziale
Il primo confronto è con l’anemia aplastica acquisita, immunomediata, che ha un midollo istologicamente simile ma test di fragilità negativo e risponde alla terapia immunosoppressiva. Vanno poi considerate le altre sindromi da insufficienza midollare ereditaria: la discheratosi congenita, con la triade di distrofia ungueale, pigmentazione reticolare e leucoplachia orale e telomeri molto corti; l’anemia di Diamond-Blackfan, che colpisce solo la serie rossa; la sindrome di Shwachman-Diamond, con neutropenia e insufficienza pancreatica esocrina; la trombocitopenia amegacariocitica congenita.
Non va confusa con la sindrome TAR, trombocitopenia con assenza del radio, in cui però il pollice è presente e la piastrinopenia tende a migliorare con l’età, né con la sindrome di Fanconi renale, un disturbo tubulare prossimale che condivide solo il nome. Infine, in un adulto con pancitopenia vanno escluse le sindromi mielodisplastiche, che però nell’anemia di Fanconi possono rappresentare l’evoluzione naturale della malattia.
Errori tipici
Il primo errore è confondere l’anemia di Fanconi con la sindrome di Fanconi renale. Il secondo è credere che manchi la diagnosi se il bambino non ha malformazioni: una parte rilevante dei pazienti ha un fenotipo fisico normale. Il terzo è avviare un condizionamento standard prima di un trapianto senza aver escluso la malattia. Un quarto errore è dimenticare il rischio di tumori squamocellulari in giovani adulti, che ai quiz compare come carcinoma della lingua in un paziente trapiantato da bambino. Infine, molti confondono il test di fragilità con il cariotipo standard, che non è diagnostico.
Come cade l’anemia di Fanconi al concorso
Lo scenario tipico è un bambino in età scolare con bassa statura, macchie caffellatte, anomalie del pollice e pancitopenia, a cui segue la domanda sull’esame diagnostico: la risposta attesa è il test di fragilità cromosomica con diepossibutano o mitomicina C. Altre varianti chiedono la modalità di trasmissione, la terapia definitiva, cioè il trapianto allogenico con condizionamento ridotto, o il tipo di tumore a cui i pazienti sono predisposti, cioè la leucemia mieloide acuta e i carcinomi squamocellulari di testa-collo e area anogenitale. Per abituarsi a questi collegamenti è utile esercitarsi con le domande delle prove degli anni precedenti e con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che spiegano perché le alternative sono sbagliate.
In sintesi
L’anemia di Fanconi è una malattia ereditaria, quasi sempre autosomica recessiva, dovuta a un difetto della riparazione dei legami crociati del DNA. Si manifesta con insufficienza midollare progressiva dell’infanzia, malformazioni come le anomalie del pollice e del radio, bassa statura e macchie cutanee, e con un forte rischio di leucemia mieloide acuta e carcinomi squamocellulari. La diagnosi si fa con il test di fragilità cromosomica e la genetica; la terapia definitiva dell’aplasia è il trapianto con condizionamento a intensità ridotta, affiancato da androgeni e supporto, e da una sorveglianza oncologica che dura per tutta la vita.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.