Antileucotrienici: montelukast, asma ed effetti
6 Ottobre 2026 · admin
Gli antileucotrienici sono farmaci orali che bloccano l’azione o la sintesi dei leucotrieni, mediatori lipidici dell’infiammazione allergica e del broncospasmo. Il capostipite più usato in Italia è il montelukast, affiancato da zafirlukast e dall’inibitore della 5-lipossigenasi zileuton. Al Concorso SSM sono una domanda frequente perché permettono di ripassare la via dell’acido arachidonico, l’asma da aspirina, il ruolo come terapia aggiuntiva e gli effetti neuropsichiatrici del montelukast, oggetto di avvertenze regolatorie. Questa scheda è materiale di studio, senza dosi.
Che cosa sono gli antileucotrienici
Con il termine antileucotrienici si indicano due gruppi di farmaci. Il primo comprende gli antagonisti del recettore CysLT1 dei cisteinil-leucotrieni: montelukast e zafirlukast (in altri Paesi anche pranlukast). Il secondo comprende gli inibitori della sintesi, rappresentati dallo zileuton, che blocca la 5-lipossigenasi. In Italia e in Europa il farmaco di gran lunga più utilizzato è il montelukast, disponibile in compresse e in formulazioni masticabili e granulari per l’età pediatrica, con una sola somministrazione giornaliera.
Si tratta di farmaci orali, il che rappresenta un vantaggio per l’aderenza nei bambini e nei pazienti che hanno difficoltà con la tecnica inalatoria, ma che li rende meno efficaci dei corticosteroidi inalatori nel controllo dell’infiammazione bronchiale. Il loro spazio terapeutico è quindi quello di farmaci di seconda linea o aggiuntivi.
Meccanismo d’azione
I leucotrieni derivano dall’acido arachidonico liberato dalle membrane cellulari a opera della fosfolipasi A2. La 5-lipossigenasi, insieme alla proteina attivante FLAP, converte l’acido arachidonico in leucotriene A4, da cui originano il leucotriene B4 (potente chemiotattico per i neutrofili) e i cisteinil-leucotrieni C4, D4 ed E4, prodotti soprattutto da mastociti ed eosinofili. Questi ultimi, legandosi al recettore CysLT1, provocano broncocostrizione intensa e prolungata, aumento della permeabilità vascolare con edema della mucosa, ipersecrezione di muco e reclutamento di eosinofili.
Montelukast e zafirlukast sono antagonisti competitivi del recettore CysLT1: impediscono l’azione dei cisteinil-leucotrieni senza ridurne la produzione. Lo zileuton inibisce la 5-lipossigenasi e quindi riduce la sintesi di tutti i leucotrieni, incluso LTB4. L’effetto clinico è una modesta broncodilatazione, una riduzione dell’iperreattività e dell’eosinofilia delle vie aeree e un’azione protettiva verso il broncospasmo indotto da esercizio, freddo e allergeni. Va però ricordato che i leucotrieni sono solo una delle molte vie dell’infiammazione asmatica: per questo l’efficacia degli antileucotrienici è inferiore a quella dei corticosteroidi, che agiscono a monte su numerosi mediatori.
Indicazioni cliniche
Nell’asma bronchiale gli antileucotrienici sono un’alternativa, meno efficace, ai corticosteroidi inalatori a basse dosi come terapia di controllo nelle forme lievi, oppure un farmaco aggiuntivo quando l’associazione di corticosteroide inalatorio e broncodilatatore non basta. Trovano spazio nei pazienti che non possono o non vogliono usare gli inalatori e nei bambini piccoli, dove l’assunzione orale semplifica la gestione, pur con le cautele neuropsichiatriche discusse sotto. Sono utili nella prevenzione del broncospasmo da esercizio fisico, con un effetto che non induce tolleranza come può accadere con l’uso regolare dei beta-2 agonisti.
Un’indicazione da concorso è la malattia respiratoria esacerbata dall’aspirina (triade di Samter: asma, poliposi nasale e intolleranza ad aspirina e FANS). In questi pazienti l’inibizione della ciclossigenasi devia l’acido arachidonico verso la via della lipossigenasi, con iperproduzione di cisteinil-leucotrieni e crisi asmatiche anche gravi: gli antileucotrienici agiscono proprio sul meccanismo patogenetico. Il montelukast è inoltre impiegato nella rinite allergica stagionale e perenne, soprattutto quando coesiste asma, anche se per la sola rinite non è il farmaco di prima scelta. Nella BPCO non hanno un ruolo consolidato, e nell’orticaria cronica sono considerati solo in alcuni casi selezionati.
Controindicazioni e avvertenze
Le controindicazioni sono limitate: ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti (alcune formulazioni masticabili contengono aspartame, una fonte di fenilalanina da considerare nei pazienti con fenilchetonuria) e, per lo zileuton e lo zafirlukast, la malattia epatica attiva o l’aumento persistente delle transaminasi. Gli antileucotrienici non vanno mai usati per trattare un attacco acuto d’asma, perché l’effetto broncodilatatore è modesto e non immediato. Nei pazienti con storia di disturbi psichiatrici, depressione o ideazione suicidaria, il rapporto beneficio-rischio del montelukast va valutato con particolare attenzione e discusso con il paziente o la famiglia. In gravidanza si usano solo se il beneficio supera il rischio, quando l’asma non è controllato con le terapie di prima scelta.
Effetti collaterali degli antileucotrienici
In genere sono farmaci ben tollerati: gli effetti più comuni sono cefalea, dolore addominale, disturbi gastrointestinali e infezioni delle vie aeree superiori. L’effetto avverso più importante del montelukast è neuropsichiatrico e ha portato le autorità regolatorie, americane ed europee, a rafforzare le avvertenze: incubi e sogni vividi, disturbi del sonno, irritabilità, aggressività, agitazione, ansia, depressione, disturbi dell’attenzione e della memoria, sonnambulismo, balbuzie, tic, allucinazioni e, raramente, ideazione e comportamenti suicidari. Possono comparire sia nei bambini sia negli adulti, anche dopo la sospensione, e impongono di informare il paziente e di interrompere il farmaco se compaiono.
Tra gli effetti rari ma da concorso c’è l’associazione con la granulomatosi eosinofila con poliangioite (sindrome di Churg-Strauss). Il quadro tipico è un paziente asmatico che inizia un antileucotrienico, riduce gli steroidi sistemici e sviluppa eosinofilia marcata, infiltrati polmonari, neuropatia, rash o cardiopatia. Si ritiene che, nella maggior parte dei casi, il farmaco non causi la vasculite ma la smascheri permettendo la riduzione dello steroide che la teneva sotto controllo. Con zafirlukast e zileuton l’effetto da ricordare è l’epatotossicità, che richiede il controllo delle transaminasi. Sono descritte anche reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi, e aumento della tendenza al sanguinamento.
Monitoraggio
Il monitoraggio di efficacia è quello dell’asma: controllo dei sintomi, uso del farmaco al bisogno, riacutizzazioni e funzione respiratoria. Se dopo un periodo di prova non c’è un beneficio evidente, il farmaco va sospeso, perché esiste un sottogruppo di pazienti non responsivi. Per il montelukast è fondamentale chiedere attivamente, al paziente e ai genitori, di eventuali cambiamenti dell’umore, del comportamento o del sonno. Con zafirlukast e zileuton si controllano le transaminasi all’inizio e periodicamente. Nei pazienti che riducono gli steroidi sistemici bisogna sorvegliare eosinofilia, sintomi neurologici e cutanei che possano far pensare a una vasculite.
Interazioni ed errori tipici
Il montelukast è metabolizzato dal CYP2C8 e dal CYP3A4, con interazioni clinicamente poco rilevanti; gli induttori come fenobarbital e rifampicina possono ridurne le concentrazioni. Lo zafirlukast inibisce CYP2C9 e CYP3A4 e aumenta l’effetto del warfarin, prolungando il tempo di protrombina; il suo assorbimento si riduce con il cibo. Lo zileuton inibisce il CYP1A2 e aumenta le concentrazioni di teofillina e warfarin.
Gli errori tipici sono: usare il montelukast come farmaco al bisogno; considerarlo equivalente o superiore ai corticosteroidi inalatori; confondere antagonisti recettoriali e inibitori della sintesi; attribuire alla classe un’azione su LTB4 (che è inibita solo dallo zileuton); ignorare gli effetti neuropsichiatrici; dimenticare il legame con l’asma da aspirina; interpretare la comparsa di una vasculite eosinofila come un semplice effetto allergico.
Come cadono gli antileucotrienici al concorso
Le domande sugli antileucotrienici al Concorso SSM sono tipicamente di quattro tipi. Il quesito di meccanismo chiede il bersaglio del montelukast (recettore CysLT1) o quello dello zileuton (5-lipossigenasi). Il caso clinico di asma, poliposi nasale e crisi dopo FANS chiede quale classe agisca sul meccanismo della malattia. Il bambino in terapia con montelukast che presenta incubi, aggressività o alterazioni del comportamento chiede di riconoscere l’effetto avverso e di sospendere il farmaco. Infine l’asmatico che riduce lo steroide orale e sviluppa eosinofilia, mononeurite e infiltrati chiede di pensare alla granulomatosi eosinofila con poliangioite.
Per fissare questi collegamenti è utile allenarsi su quesiti con la spiegazione di tutte le risposte: nella Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate di farmacologia respiratoria e immunologia clinica.
In sintesi
Gli antileucotrienici bloccano il recettore CysLT1 (montelukast, zafirlukast) o la sintesi dei leucotrieni tramite la 5-lipossigenasi (zileuton). Sono farmaci orali, alternativi o aggiuntivi ai corticosteroidi inalatori nell’asma, utili nel broncospasmo da esercizio, nella malattia respiratoria esacerbata dall’aspirina e nella rinite allergica associata ad asma. Non trattano l’attacco acuto. Gli effetti da ricordare sono le reazioni neuropsichiatriche del montelukast, l’epatotossicità di zafirlukast e zileuton, le interazioni con warfarin e teofillina e lo smascheramento della granulomatosi eosinofila con poliangioite.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.