Terapia CAR T (cellule CAR-T): guida per il SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La terapia con cellule CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) è una forma di immunoterapia cellulare adottiva in cui i linfociti T del paziente vengono prelevati, modificati geneticamente in laboratorio per esprimere un recettore artificiale diretto contro un antigene tumorale, espansi e reinfusi. È una delle innovazioni più importanti dell’ematologia oncologica recente e un argomento che il Concorso SSM può interrogare sia sul piano dei meccanismi sia, soprattutto, sulle tossicità acute, che hanno un quadro clinico e una gestione molto caratteristici. In questo articolo trovi struttura del recettore, bersagli e prodotti per nome, indicazioni, tossicità e i principali errori di ragionamento.
Che cos’è la terapia CAR T
I linfociti T normali riconoscono l’antigene solo quando è presentato come peptide da una molecola HLA, e i tumori spesso sfuggono riducendo proprio l’espressione di HLA. Il recettore chimerico supera questo limite: è una proteina ingegnerizzata che unisce in un’unica molecola una porzione extracellulare di riconoscimento, derivata da un anticorpo (il frammento variabile a catena singola, scFv), una regione cerniera e transmembrana, e una porzione intracellulare di segnalazione. In questo modo il linfocita riconosce direttamente un antigene di superficie intatto, senza bisogno di HLA, e si attiva come se avesse ricevuto il segnale del proprio recettore T.
La porzione intracellulare contiene sempre il dominio CD3 zeta, che fornisce il primo segnale di attivazione. I CAR di prima generazione avevano solo questo dominio e funzionavano male, perché le cellule non persistevano. I CAR di seconda generazione, quelli dei prodotti oggi in uso, aggiungono un dominio costimolatorio, CD28 oppure 4-1BB (CD137): CD28 tende a dare un’espansione più rapida e intensa, 4-1BB una persistenza più lunga, con differenze nel profilo e nei tempi delle tossicità. Le generazioni successive combinano più domini costimolatori o aggiungono la secrezione di citochine.
Dal prelievo all’infusione
Il processo produttivo è personalizzato. Si inizia con la leucoaferesi, che raccoglie i linfociti del paziente. Le cellule vengono attivate e trasdotte, di solito con un vettore lentivirale o retrovirale, poi espanse per alcune settimane. In attesa del prodotto il paziente può ricevere una terapia “ponte” per controllare la malattia. Prima dell’infusione si esegue una chemioterapia di linfodeplezione, classicamente fludarabina e ciclofosfamide, che riduce i linfociti endogeni, crea spazio e citochine favorevoli all’espansione delle CAR T e migliora i risultati. Dopo l’infusione le cellule si espandono in vivo, riconoscono il bersaglio e possono persistere per mesi o anni, comportandosi da “farmaco vivente”. La terapia si esegue in centri qualificati, con disponibilità di terapia intensiva e del farmaco tocilizumab per la gestione delle tossicità.
Bersagli e prodotti per nome
Il primo bersaglio clinico è stato CD19, antigene espresso lungo tutta la differenziazione dei linfociti B ma non dalle cellule staminali ematopoietiche né dalle plasmacellule mature. I prodotti anti-CD19 sono tisagenlecleucel (dominio 4-1BB), axicabtagene ciloleucel (dominio CD28), lisocabtagene maraleucel (4-1BB) e brexucabtagene autoleucel (CD28). Il secondo bersaglio di rilievo è BCMA (antigene di maturazione delle cellule B), espresso dalle plasmacellule, sfruttato da idecabtagene vicleucel e ciltacabtagene autoleucel nel mieloma multiplo.
Per il concorso conta soprattutto saper dire che le CAR T approvate sono dirette contro CD19 nelle neoplasie B e contro BCMA nel mieloma, e che il suffisso “-cel” indica una terapia cellulare. Nei tumori solidi le CAR T incontrano ostacoli importanti: antigeni espressi anche dai tessuti sani, eterogeneità antigenica, microambiente immunosoppressivo e difficoltà di penetrazione nel tessuto; per questo sono ancora in larga parte sperimentali.
Indicazioni in termini generali
Le indicazioni riguardano neoplasie ematologiche recidivate o refrattarie, con una tendenza a spostarsi verso linee più precoci. Le principali sono il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario, compreso il linfoma primitivo del mediastino e le forme trasformate, nel quale le CAR T sono utilizzate anche in seconda linea nei pazienti con recidiva precoce o refrattarietà alla prima linea; la leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata o refrattaria nei bambini e nei giovani adulti, e negli adulti; il linfoma mantellare e il linfoma follicolare recidivati dopo più linee; il mieloma multiplo già trattato con le principali classi di farmaci.
La selezione del paziente considera lo stato funzionale, le comorbidità, la funzione d’organo, il carico di malattia (un carico elevato aumenta il rischio di tossicità) e la presenza dell’antigene bersaglio. Le alternative concettuali, da conoscere per inquadrare le domande, sono il trapianto allogenico di cellule staminali e gli anticorpi bispecifici che ingaggiano i linfociti T, come blinatumomab (CD19 per CD3) e i più recenti bispecifici anti-CD20 e anti-BCMA, che sono prodotti “pronti all’uso” e non richiedono la manifattura personalizzata.
Tossicità: sindrome da rilascio di citochine e ICANS
La tossicità più tipica della terapia CAR T è la sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome). Nasce dall’attivazione massiva delle CAR T e, a cascata, dei macrofagi, con liberazione di interleuchina 6, interferone gamma e altre citochine. Si presenta di solito nei primi giorni dopo l’infusione, con febbre (spesso il primo segno), astenia, mialgie, tachicardia, e nelle forme più gravi ipotensione, ipossia, capillary leak e insufficienza multiorgano. Si gradua in base a febbre, ipotensione e ipossia. La gestione si basa su supporto, esclusione e trattamento empirico delle infezioni (il paziente è spesso neutropenico dopo la linfodeplezione) e sul tocilizumab, anticorpo anti-recettore dell’interleuchina 6, aggiungendo corticosteroidi nelle forme più gravi o refrattarie; nei casi resistenti si usano altri agenti come anakinra.
La seconda tossicità caratteristica è la sindrome neurologica associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS). Può comparire insieme o dopo la CRS e si manifesta con encefalopatia, disturbi dell’attenzione, disgrafia (un segno precoce molto tipico, valutato chiedendo al paziente di scrivere una frase), afasia, tremore, sonnolenza, e nelle forme gravi convulsioni ed edema cerebrale. Si monitora con punteggi strutturati che valutano orientamento, denominazione, esecuzione di ordini, scrittura e attenzione. Il trattamento si basa sui corticosteroidi; il tocilizumab non è efficace sull’ICANS isolata, perché attraversa poco la barriera ematoencefalica, e può anzi peggiorarla aumentando transitoriamente l’interleuchina 6 libera. Si usa profilassi antiepilettica in alcuni protocolli.
Altre tossicità e gestione a lungo termine
Dopo le CAR T anti-CD19 l’eliminazione dei linfociti B normali (aplasia B) è un effetto “on-target, off-tumor” atteso, con ipogammaglobulinemia e aumentato rischio di infezioni, che può richiedere la supplementazione di immunoglobuline. Le citopenie prolungate, anche a distanza di settimane e talvolta con andamento bifasico, sono frequenti. Esistono poi la linfoistiocitosi emofagocitica associata alle cellule effettrici immunitarie, un quadro iperinfiammatorio con ferritina molto elevata, e, con i prodotti anti-BCMA, tossicità neurologiche tardive di tipo parkinsoniano. Le infezioni, batteriche, virali (riattivazioni) e fungine, sono una causa importante di morbilità e richiedono profilassi antivirale e anti-Pneumocystis secondo i protocolli. All’inizio del trattamento, nei pazienti con alto carico, va considerato anche il rischio di sindrome da lisi tumorale. Infine è stata descritta la comparsa di neoplasie a cellule T secondarie, motivo per cui i pazienti vanno seguiti a lungo.
Le cause di fallimento comprendono la perdita dell’antigene bersaglio da parte del tumore (recidiva CD19 negativa), la scarsa espansione o persistenza delle cellule e il microambiente immunosoppressivo.
Come cade la terapia CAR T al concorso
Le domande sulla terapia CAR T al Concorso SSM sono in genere di tre tipi. Domande sul meccanismo: il recettore chimerico riconosce l’antigene in modo indipendente da HLA; il bersaglio dei prodotti nei linfomi B e nella leucemia linfoblastica B è CD19, nel mieloma BCMA. Domande sulle tossicità: paziente che pochi giorni dopo l’infusione sviluppa febbre e ipotensione (CRS, tocilizumab); paziente confuso con difficoltà nella scrittura (ICANS, corticosteroidi). Domande sulla gestione nel lungo periodo: ipogammaglobulinemia e infezioni da aplasia B.
Gli errori tipici sono pensare che il CAR richieda la presentazione dell’antigene da HLA, trattare l’ICANS isolata con tocilizumab, attribuire automaticamente la febbre post-infusione alla CRS senza escludere un’infezione in un paziente neutropenico, confondere le CAR T con gli anticorpi bispecifici e dimenticare la linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide. Per esercitarti con casi clinici di questo tipo, con ogni alternativa discussa, puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia. Per un inquadramento più ampio collega l’argomento ai farmaci biologici e ai capitoli sui linfomi.
In sintesi
Le CAR T sono linfociti T autologhi ingegnerizzati con un recettore chimerico (scFv, cerniera, transmembrana, dominio costimolatorio CD28 o 4-1BB, CD3 zeta) che riconosce un antigene di superficie senza bisogno di HLA. I bersagli in uso sono CD19 nei linfomi B e nella leucemia linfoblastica B e BCMA nel mieloma multiplo. Prima dell’infusione si esegue linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide. Le tossicità chiave sono la CRS, trattata con tocilizumab ed eventualmente steroidi, e l’ICANS, trattata con steroidi; a lungo termine contano aplasia B, citopenie e infezioni.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.