Carcinoma a cellule di Merkel: guida per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
Il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore cutaneo raro ma molto aggressivo, che al Concorso SSM viene proposto soprattutto per la sua combinazione di elementi caratteristici: un nodulo rosso-violaceo indolore che cresce in fretta sulla cute fotoesposta di un anziano o di un immunodepresso, l’associazione con un poliomavirus, il profilo neuroendocrino all’immunoistochimica con la positività puntiforme della citocheratina 20 e l’elevata sensibilità alla radioterapia e all’immunoterapia. In questa guida trovi tutto quello che serve per riconoscerlo e per non confonderlo con altre neoplasie a piccole cellule.
Che cos’è il carcinoma a cellule di Merkel
Il carcinoma a cellule di Merkel è un carcinoma neuroendocrino primitivo della cute. Il nome deriva dalle cellule di Merkel, cellule meccanorecettoriali dello strato basale dell’epidermide, con cui il tumore condivide caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche; l’origine cellulare effettiva resta però discussa e non è detto che il tumore derivi davvero da queste cellule. Dal punto di vista istologico si presenta come una proliferazione di piccole cellule blu, rotonde, con citoplasma scarso, cromatina finemente granulare, numerose mitosi e frequenti fenomeni di apoptosi e necrosi, un quadro simile a quello del microcitoma polmonare.
Il tumore si caratterizza per una spiccata tendenza alla recidiva locale, alla diffusione ai linfonodi regionali e alla metastatizzazione a distanza. Per questo, pur essendo raro, è considerato uno dei tumori cutanei con prognosi peggiore, superiore per aggressività al carcinoma spinocellulare e paragonabile, per diversi aspetti, al melanoma.
Eziologia e fattori di rischio
Sono riconosciute due vie patogenetiche. La prima è virale: in molti casi, soprattutto nell’emisfero nord, il genoma del poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV) è integrato nel DNA delle cellule tumorali, che esprimono antigeni virali oncogeni. La seconda è legata al danno da radiazioni ultraviolette: i tumori negativi per il virus presentano un elevatissimo carico di mutazioni con la firma tipica del danno solare, comprese alterazioni di TP53 e RB1. Le due vie convergono in un tumore con comportamento clinico simile.
I principali fattori di rischio sono l’età avanzata, la pelle chiara, l’esposizione solare cumulativa e l’immunodepressione. Quest’ultima ha un peso particolare: il tumore è più frequente nei trapiantati d’organo in terapia con immunosoppressori, nelle persone con infezione da HIV e nei pazienti con leucemia linfatica cronica o altri disordini linfoproliferativi. In questi pazienti la malattia tende a essere più aggressiva. Si osserva inoltre una frequente coesistenza con altri tumori cutanei da danno solare.
Clinica: il nodulo che cresce in fretta
La presentazione tipica è un nodulo o una placca cutanea solitaria, di consistenza duro-elastica, di colore rosso, rosa o violaceo, a superficie lucida, talvolta con teleangectasie, che cresce rapidamente nell’arco di settimane o pochi mesi. La lesione è di solito indolore e non ulcerata nelle fasi iniziali, caratteristica che ne favorisce la sottovalutazione: viene spesso scambiata per una cisti, un’infezione o una lesione vascolare benigna. Le sedi più colpite sono le aree fotoesposte, in particolare testa e collo, seguite dagli arti; una minoranza di casi insorge in aree non fotoesposte.
Per ricordare gli aspetti clinici più tipici è stato proposto l’acronimo inglese AEIOU: lesione asintomatica, cioè non dolente; espansione rapida; immunosoppressione; età oltre i cinquanta anni (older); localizzazione su cute esposta agli ultravioletti. Non tutti i criteri sono presenti in ogni paziente, ma la loro combinazione deve accendere il sospetto.
Alla diagnosi una quota non trascurabile di pazienti ha già linfonodi regionali coinvolti, e in alcuni casi la malattia si presenta come adenopatia metastatica senza tumore primitivo cutaneo identificabile, verosimilmente per regressione immunomediata della lesione primaria. Le metastasi a distanza interessano linfonodi lontani, cute, fegato, polmone, osso ed encefalo.
Diagnosi
La diagnosi richiede la biopsia della lesione, preferibilmente escissionale o incisionale profonda. Il quadro a piccole cellule blu impone l’immunoistochimica, che è il punto chiave per il concorso. Il carcinoma a cellule di Merkel esprime marcatori epiteliali e neuroendocrini: la citocheratina 20 mostra una tipica positività puntiforme paranucleare (dot-like), e sono positivi marcatori come la sinaptofisina, la cromogranina e l’INSM1. È invece caratteristicamente negativo il TTF-1, che è positivo nel microcitoma polmonare metastatico, e sono negativi i marcatori melanocitari come S100, SOX10 e Melan-A e i marcatori linfoidi come CD45. La ricerca dell’antigene del poliomavirus può completare la caratterizzazione.
La stadiazione strumentale si basa sulla PET-TC o sulla TC total body, utili per escludere metastasi e per distinguere un primitivo cutaneo da una metastasi cutanea di carcinoma neuroendocrino di altra origine. Nei pazienti senza linfonodi clinicamente evidenti è indicata la biopsia del linfonodo sentinella, perché il rischio di metastasi linfonodali occulte è elevato anche nei tumori piccoli. I linfonodi palpabili si indagano con ago-aspirato o biopsia. Il dosaggio degli anticorpi contro l’oncoproteina virale può essere utile nel follow-up dei pazienti sieropositivi, perché il loro aumento può segnalare la recidiva.
Stadiazione in termini generali
Il carcinoma a cellule di Merkel ha un proprio sistema TNM. In termini generali la T descrive le dimensioni del tumore primitivo, con soglie dimensionali progressive, e l’invasione delle strutture profonde come fascia, muscolo, cartilagine o osso. La N distingue fra assenza di malattia linfonodale, metastasi linfonodali solo microscopiche scoperte con il linfonodo sentinella, metastasi clinicamente evidenti e metastasi in transit, cioè localizzazioni cutanee fra il tumore primitivo e il bacino linfonodale. La M indica le metastasi a distanza. La distinzione fra stadiazione clinica e patologica è particolarmente rilevante, perché la valutazione istologica del linfonodo sentinella modifica in modo significativo la prognosi. Per il metodo generale è utile la pagina sulla classificazione TNM.
Terapia
La gestione va discussa in ambito multidisciplinare. Nella malattia localizzata il trattamento di base è l’escissione chirurgica del tumore primitivo con margini ampi, associata alla biopsia del linfonodo sentinella. Il carcinoma a cellule di Merkel è molto radiosensibile: la radioterapia adiuvante sul letto tumorale viene spesso proposta, soprattutto in presenza di fattori di rischio come grandi dimensioni, margini stretti o positivi, invasione linfovascolare o immunodepressione. Quando il linfonodo sentinella è positivo si procede con la linfoadenectomia o con la radioterapia del bacino linfonodale. Nei pazienti non operabili la radioterapia esclusiva può essere un’opzione curativa.
Nella malattia avanzata o metastatica la terapia di prima scelta oggi è l’immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario, come gli anticorpi anti-PD-L1 o anti-PD-1, che hanno mostrato risposte frequenti e durature. La chemioterapia con platino ed etoposide, analoga a quella del microcitoma, ottiene risposte rapide ma generalmente di breve durata, e viene riservata ai pazienti che non possono ricevere immunoterapia o in caso di progressione. Nei pazienti immunodepressi, quando possibile, si valuta la riduzione della terapia immunosoppressiva.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Clinicamente il nodulo rosso-violaceo entra in diagnosi differenziale con cisti epidermoidi, lipomi, cheratoacantoma, carcinoma basocellulare nodulare, carcinoma spinocellulare, melanoma amelanotico, linfomi cutanei, sarcoma di Kaposi, angiosarcoma, granuloma piogenico e metastasi cutanee. Istologicamente il differenziale delle neoplasie a piccole cellule blu comprende la metastasi di microcitoma polmonare, il linfoma, il melanoma a piccole cellule e, nei giovani, il sarcoma di Ewing: l’immunoistochimica, con la combinazione citocheratina 20 puntiforme positiva e TTF-1 negativo, permette la distinzione.
Gli errori tipici sono pochi ma ricorrenti. Il primo è dimenticare che la citocheratina 20 positiva con TTF-1 negativo orienta verso il Merkel e non verso il microcitoma, che ha il profilo opposto. Il secondo è sottovalutare un nodulo indolore che cresce rapidamente perché non è ulcerato. Il terzo è omettere la valutazione del linfonodo sentinella in un tumore piccolo, dimenticando l’alto rischio di micrometastasi. Il quarto è considerare la chemioterapia come prima scelta nella malattia avanzata, quando l’immunoterapia ha cambiato la storia della malattia. Il quinto è non collegare il tumore all’immunodepressione e al poliomavirus.
Come cade il carcinoma a cellule di Merkel al concorso
Nei quiz il carcinoma a cellule di Merkel compare soprattutto in domande di dermatologia oncologica e di anatomia patologica. Lo scenario tipico è un paziente anziano, spesso trapiantato o con leucemia linfatica cronica, con un nodulo indolore rosso-violaceo del volto cresciuto in poche settimane. Le domande chiedono la diagnosi più probabile, l’agente virale associato, il profilo immunoistochimico, l’indicazione alla biopsia del linfonodo sentinella o la terapia di scelta della malattia metastatica. Talvolta il quesito parte da un referto istologico di tumore a piccole cellule con citocheratina 20 puntiforme e chiede di escludere la metastasi polmonare.
Per rendere automatico il riconoscimento di questi profili immunoistochimici serve esercizio mirato: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che mettono a confronto i tumori a piccole cellule e spiegano perché i distrattori sono sbagliati.
In sintesi
Il carcinoma a cellule di Merkel è un carcinoma neuroendocrino cutaneo raro e aggressivo, legato al poliomavirus delle cellule di Merkel o al danno ultravioletto, più frequente negli anziani con pelle chiara e negli immunodepressi. Si presenta come nodulo indolore rosso-violaceo a crescita rapida sulle aree fotoesposte, e tende a diffondere precocemente ai linfonodi. La diagnosi è istologica, con il profilo citocheratina 20 puntiforme positiva, marcatori neuroendocrini positivi e TTF-1 negativo. La stadiazione TNM considera dimensioni, linfonodo sentinella e metastasi. La terapia della malattia localizzata è chirurgica con radioterapia adiuvante frequente, mentre nella malattia avanzata la prima scelta è l’immunoterapia con inibitori dei checkpoint.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.