Glucagonoma: eritema necrolitico migrante e diagnosi
6 Ottobre 2026 · admin
Il glucagonoma è un tumore neuroendocrino del pancreas, raro, che origina dalle cellule alfa delle isole di Langerhans e secerne quantità eccessive di glucagone. Pur essendo poco frequente nella pratica clinica, è un argomento che ricorre con regolarità nei quiz di endocrinologia e dermatologia, perché si riconosce da un segno cutaneo inconfondibile: l’eritema necrolitico migrante. In questa guida ricostruiamo il quadro in modo ordinato, con il taglio utile per il Concorso SSM: definizione, patogenesi, clinica, diagnosi, terapia, diagnosi differenziale ed errori tipici.
Che cos’è il glucagonoma
Il glucagonoma appartiene alla famiglia dei tumori neuroendocrini pancreatici funzionanti, cioè di quelle neoplasie che producono un ormone in quantità sufficiente a determinare una sindrome clinica. La sindrome da glucagonoma deriva dagli effetti metabolici del glucagone in eccesso: stimolo continuo della glicogenolisi e della gluconeogenesi epatica, catabolismo proteico accentuato, lipolisi e riduzione degli aminoacidi circolanti.
Il tumore si localizza più spesso nel corpo e nella coda del pancreas, dove le cellule alfa sono più rappresentate. Al momento della diagnosi è in genere di dimensioni considerevoli e, in una quota elevata di casi, ha già dato metastasi, soprattutto epatiche. La ragione è semplice: i sintomi iniziali sono sfumati e aspecifici, e la diagnosi arriva spesso tardi, dopo mesi o anni di disturbi cutanei trattati senza successo. Nel quadro generale dei tumori neuroendocrini è quindi una forma con comportamento frequentemente maligno.
Eziopatogenesi
La gran parte dei glucagonomi è sporadica. Una minoranza si inserisce in sindromi ereditarie, in particolare la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, in cui i tumori pancreatici possono essere multipli e associati a iperparatiroidismo e adenomi ipofisari; per il quadro completo conviene ripassare la pagina sulla MEN1. Più raramente i tumori neuroendocrini pancreatici compaiono nella sindrome di von Hippel-Lindau.
Per capire la clinica bisogna ragionare sugli effetti del glucagone. L’iperglicemia nasce dalla produzione epatica di glucosio. Il catabolismo proteico e la marcata ipoaminoacidemia spiegano il calo ponderale importante, la perdita di massa muscolare e, secondo l’interpretazione più accettata, anche la lesione cutanea, insieme a carenze di zinco e di acidi grassi essenziali. Lo stato procoagulante, il cui meccanismo non è del tutto chiarito, spiega l’elevata frequenza di trombosi venose ed embolie.
Quadro clinico del glucagonoma
Il quadro classico viene ricordato con una formula semplice, spesso definita delle “4 D”: dermatite, diabete, trombosi venosa profonda e depressione. A questi si aggiungono calo ponderale, anemia normocromica, glossite, cheilite angolare e diarrea.
Il segno più caratteristico è l’eritema necrolitico migrante. Si presenta con chiazze eritematose che si estendono a margini netti e talvolta circinati, con vescicole o bolle superficiali che si rompono lasciando erosioni e croste; la lesione guarisce al centro lasciando iperpigmentazione mentre avanza alla periferia, da cui il termine migrante. Le sedi tipiche sono le aree intertriginose e periorifiziali: inguine, perineo, glutei, regione periorale e arti inferiori. Il decorso è ciclico, con fasi di riacutizzazione e remissione, e spesso viene scambiato per una dermatite da contatto, una psoriasi, una candidosi o un pemfigo.
Il diabete è di solito lieve o moderato, raramente chetosico, perché la funzione beta-cellulare residua tende a contenere l’iperglicemia. La trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare rappresentano una causa importante di morbilità e mortalità, e vanno ricercate attivamente. I disturbi neuropsichiatrici comprendono depressione, irritabilità e, meno spesso, atassia o demenza.
Diagnosi biochimica e per immagini
Il sospetto clinico nasce davanti a un’eruzione cutanea atipica e refrattaria in un paziente con calo ponderale e iperglicemia di recente insorgenza. La conferma si basa sul dosaggio del glucagone plasmatico a digiuno, che risulta marcatamente elevato, ben al di sopra delle oscillazioni osservate in altre condizioni. Lievi incrementi del glucagone si osservano infatti nel diabete scompensato, nella cirrosi, nell’insufficienza renale, nel digiuno prolungato, nello stress e nella sepsi; il glucagonoma si distingue proprio per l’entità dell’aumento associata al quadro clinico.
Gli esami di supporto mostrano ipoaminoacidemia, ridotti livelli di zinco, anemia, ipoalbuminemia e iperglicemia. La cromogranina A è un marcatore generico dei tumori neuroendocrini, utile anche nel follow-up, ma non specifico. La biopsia cutanea della lesione mostra necrosi e vacuolizzazione degli strati superficiali dell’epidermide, un quadro suggestivo ma non patognomonico.
Per la localizzazione si utilizzano TC multifasica o risonanza magnetica dell’addome, che mostrano una massa pancreatica in genere ipervascolarizzata, spesso già accompagnata da metastasi epatiche. L’ecoendoscopia è utile per le lesioni piccole e per ottenere un campione citologico. La PET con analoghi della somatostatina marcati con gallio-68 consente la stadiazione completa e serve a valutare l’espressione recettoriale, che condiziona la scelta della terapia. L’istologia, con l’indice di proliferazione Ki-67, permette di definire il grado del tumore.
Terapia
La chirurgia è l’unico trattamento potenzialmente curativo ed è indicata quando la malattia è localizzata o, in casi selezionati, anche in presenza di metastasi epatiche resecabili. Per i tumori del corpo-coda si esegue in genere una pancreasectomia distale, spesso con splenectomia. La chirurgia di riduzione della massa tumorale può avere un ruolo per controllare la sindrome anche quando la radicalità non è raggiungibile.
Gli analoghi della somatostatina, come octreotide e lanreotide, sono il cardine del controllo sintomatico: riducono la secrezione di glucagone, migliorano rapidamente l’eritema necrolitico migrante e hanno un effetto antiproliferativo. Alla terapia specifica si associano misure di supporto: nutrizione con apporto adeguato di aminoacidi, supplementazione di zinco, correzione del diabete con insulina quando necessario e profilassi antitrombotica, dato l’alto rischio tromboembolico.
Nella malattia avanzata si ricorre a trattamenti locoregionali sulle metastasi epatiche, come chemioembolizzazione o ablazione, a terapia radiometabolica con analoghi della somatostatina radiomarcati, a chemioterapia con schemi a base di streptozotocina o temozolomide e a farmaci a bersaglio molecolare come everolimus e sunitinib, analogamente agli altri tumori neuroendocrini pancreatici.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si gioca soprattutto sulla cute. Un eritema simile all’eritema necrolitico migrante, definito pseudoglucagonoma, si osserva in condizioni senza tumore: carenza di zinco come nell’acrodermatite enteropatica, cirrosi epatica, pancreatite cronica, malassorbimento, celiachia e malnutrizione grave. Vanno poi considerate psoriasi, dermatite seborroica, dermatite da contatto, candidosi intertriginosa, pemfigo e pellagra.
Sul versante endocrino il glucagonoma va distinto dagli altri tumori pancreatici funzionanti: l’insulinoma dà ipoglicemia e non iperglicemia; il gastrinoma della sindrome di Zollinger-Ellison si presenta con ulcere peptiche multiple e diarrea; il vipoma provoca diarrea acquosa profusa con ipokaliemia; il somatostatinoma condivide il diabete ma si associa a colelitiasi e steatorrea, senza la lesione cutanea caratteristica.
Errori tipici da evitare
Il primo errore è trattare a lungo l’eruzione cutanea come una dermatite comune, senza collegarla al calo ponderale e al diabete di nuova insorgenza. Il secondo è confondere il glucagonoma con il somatostatinoma solo perché entrambi danno iperglicemia: la triade cutanea, trombotica e neuropsichiatrica orienta chiaramente verso il primo. Il terzo è sottovalutare il rischio di trombosi venosa profonda ed embolia, che va prevenuto. Il quarto è considerare diagnostico qualunque aumento di glucagone, dimenticando le cause secondarie. Infine, molti candidati dimenticano che la terapia sintomatica di prima scelta, con effetto rapido sulla cute, è l’analogo della somatostatina.
Come cade il glucagonoma al concorso
Il caso clinico tipico descrive un paziente di mezza età con calo ponderale, glicemie alte di recente riscontro, una dermatite migrante con bolle ed erosioni in sede perineale o periorale e magari un episodio di trombosi venosa profonda. Le domande più frequenti chiedono di riconoscere la lesione cutanea come eritema necrolitico migrante, di indicare l’ormone da dosare, di scegliere il farmaco che migliora rapidamente il quadro o di individuare la sede pancreatica più probabile. Un’altra variante presenta i diversi tumori neuroendocrini pancreatici in un’unica domanda e chiede di abbinare ciascuno alla propria sindrome: in questo caso basta ricordare l’associazione fra glucagone, dermatite, diabete, trombosi e depressione.
Per consolidare questi abbinamenti è utile esercitarsi con quiz realistici: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che ripercorrono il ragionamento dietro ogni risposta, comprese quelle sui tumori endocrini del pancreas.
In sintesi
Il glucagonoma è un raro tumore neuroendocrino delle cellule alfa pancreatiche, spesso localizzato nel corpo-coda e frequentemente metastatico alla diagnosi. Si riconosce dalle 4 D, con l’eritema necrolitico migrante come segno guida, accompagnato da diabete, trombosi venosa e depressione, oltre a calo ponderale e ipoaminoacidemia. La diagnosi si basa sul glucagone plasmatico molto elevato e sull’imaging, inclusa la PET con analoghi della somatostatina. La terapia è chirurgica quando possibile, con analoghi della somatostatina, nutrizione, zinco e profilassi antitrombotica come pilastri del trattamento medico.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.