Indice terapeutico: definizione, calcolo ed esempi
6 Ottobre 2026 · admin
L’indice terapeutico è un parametro di farmacodinamica che esprime quanto un farmaco sia sicuro, mettendo in rapporto la dose che produce effetti tossici con quella che produce l’effetto desiderato. È un concetto semplice da enunciare ma ricco di implicazioni pratiche: spiega perché alcuni farmaci richiedono il dosaggio dei livelli plasmatici, perché piccole interazioni possono diventare pericolose e perché la sostituzione fra formulazioni diverse di certi principi attivi richiede cautela. Al Concorso SSM compare sia come domanda di definizione sia, più spesso, nascosto dentro casi clinici di intossicazione da farmaci a margine ristretto.
Che cos’è l’indice terapeutico
Nella sua formulazione classica, l’indice terapeutico è il rapporto fra la dose tossica mediana e la dose efficace mediana. La dose efficace mediana (DE50) è la dose che produce l’effetto terapeutico nel 50% della popolazione; la dose tossica mediana (DT50) è quella che provoca un determinato effetto tossico nel 50% dei soggetti. Negli studi sugli animali, al posto della dose tossica si usa spesso la dose letale mediana (DL50), e l’indice diventa DL50/DE50.
Più alto è il rapporto, più ampio è lo spazio fra la dose utile e quella dannosa, e quindi più il farmaco è maneggevole. Un indice basso indica che le dosi efficaci e quelle tossiche sono vicine: basta un modesto aumento della concentrazione plasmatica, per un errore di dosaggio, un’interazione o un peggioramento della funzione renale, perché compaiano effetti tossici.
Le dosi mediane derivano dalle curve dose-risposta quantali, che descrivono la percentuale di individui che rispondono a ciascuna dose. Il confronto fra la curva dell’effetto terapeutico e quella dell’effetto tossico è il modo più intuitivo per visualizzare il concetto: se le due curve sono lontane, il farmaco è sicuro; se si sovrappongono, il rischio è alto.
Indice terapeutico, finestra terapeutica e margine di sicurezza
L’indice terapeutico ha un limite importante: confronta solo i punti centrali delle curve, ignorando la loro pendenza. Due farmaci con lo stesso rapporto DT50/DE50 possono comportarsi diversamente se una delle curve è molto più ripida. Per questo si usa anche il margine di sicurezza, spesso definito come rapporto fra la dose tossica per l’1% della popolazione e la dose efficace per il 99%. È una misura più prudente, perché guarda alle code delle distribuzioni, cioè ai pazienti più sensibili alla tossicità e a quelli meno sensibili all’effetto.
In clinica si ragiona più spesso in termini di finestra terapeutica, cioè l’intervallo di concentrazioni plasmatiche compreso fra la concentrazione minima efficace e quella minima tossica. È la traduzione pratica dell’indice terapeutico: per i farmaci con finestra stretta si cerca di mantenere la concentrazione all’interno dell’intervallo, e per farlo si ricorre al dosaggio dei livelli, tema trattato nella guida al monitoraggio terapeutico. Il concetto si collega strettamente alla farmacocinetica, perché la concentrazione raggiunta dipende da assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione.
Quanto conta l’indice terapeutico nella pratica: i farmaci a indice ristretto
Alcuni farmaci vanno ricordati come esempi tipici di indice terapeutico ristretto. La digossina è il caso di scuola: le concentrazioni efficaci e quelle tossiche sono vicine, e la tossicità è favorita da ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, insufficienza renale ed età avanzata. Il quadro clinico dell’intossicazione da digitale comprende nausea, vomito, disturbi visivi con alterata percezione dei colori e aritmie di vario tipo, fino alla tachicardia atriale con blocco e alle aritmie ventricolari.
Il litio, stabilizzatore dell’umore, ha un comportamento analogo: viene eliminato quasi interamente dal rene e la sua concentrazione aumenta con disidratazione, iposodiemia, diuretici tiazidici, ACE-inibitori e FANS. L’intossicazione da litio si manifesta con tremore grossolano, atassia, confusione, fino a convulsioni e coma; nei casi gravi si ricorre all’emodialisi.
Altri esempi classici sono il warfarin, la cui azione si misura con l’INR, gli aminoglicosidi, nefrotossici e ototossici, la vancomicina, la teofillina, la fenitoina, che ha anche una cinetica di saturazione per cui piccoli aumenti di dose provocano grandi aumenti di concentrazione, la carbamazepina, la ciclosporina, il tacrolimus e il metotrexato ad alte dosi. Diversi antiepilettici e immunosoppressori condividono quindi la necessità di un controllo attento.
All’estremo opposto si trovano farmaci con indice terapeutico ampio, come la maggior parte delle penicilline o delle benzodiazepine assunte da sole: dosi molto superiori a quelle terapeutiche sono di solito tollerate senza conseguenze gravi, anche se le benzodiazepine diventano pericolose in associazione con alcol o oppioidi.
Perché l’indice terapeutico cambia da paziente a paziente
L’indice terapeutico è un valore di popolazione, ma il singolo paziente può avere una finestra spostata. L’insufficienza renale riduce l’eliminazione di digossina, litio e aminoglicosidi; l’insufficienza epatica modifica il metabolismo di molti farmaci; l’ipoalbuminemia aumenta la frazione libera dei farmaci molto legati alle proteine, come la fenitoina, per cui la concentrazione totale può sembrare normale mentre quella attiva è elevata. L’età avanzata, la gravidanza, i polimorfismi genetici degli enzimi del citocromo e le alterazioni elettrolitiche spostano ulteriormente l’equilibrio.
Le interazioni sono la causa più insidiosa. Un paziente in terapia stabile con warfarin che inizia un antibiotico inibitore enzimatico può vedere l’INR salire rapidamente; un paziente in litio che inizia un diuretico tiazidico può intossicarsi nel giro di pochi giorni; un trapiantato in ciclosporina che assume un macrolide può sviluppare nefrotossicità. In tutti questi casi il farmaco non è cambiato: è cambiata la sua concentrazione all’interno di una finestra stretta.
Implicazioni regolatorie e prescrittive
L’indice terapeutico ha ricadute anche fuori dal letto del paziente. Per i farmaci a indice ristretto le autorità regolatorie europee, e quindi l’EMA nelle sue linee guida, prevedono criteri di bioequivalenza più severi quando si autorizza un medicinale equivalente, perché piccole differenze di biodisponibilità potrebbero avere effetti clinici. Per lo stesso motivo, in pratica, si raccomanda prudenza nel passare da una formulazione all’altra di farmaci come antiepilettici o immunosoppressori senza un controllo dei livelli.
A livello di prescrizione, l’indice ristretto si traduce in dosaggi titolati, controllo della funzione renale, attenzione alle interazioni e informazione del paziente sui sintomi di allarme. Nella cartella clinica devono risultare il farmaco, la dose, i livelli dosati e le eventuali modifiche, perché in caso di tossicità la ricostruzione degli eventi è decisiva.
Errori tipici sull’indice terapeutico
Il primo errore è invertire il rapporto: l’indice terapeutico si calcola mettendo la dose tossica al numeratore e quella efficace al denominatore, non il contrario. Il secondo è pensare che un indice alto significhi farmaco più potente: la potenza riguarda la dose necessaria per ottenere un effetto, la sicurezza riguarda la distanza fra effetto e tossicità, e sono concetti indipendenti. Il terzo errore è confondere efficacia e potenza, un classico dei quiz di farmacodinamica: l’efficacia è l’effetto massimo ottenibile, la potenza è la dose necessaria per ottenere un dato effetto.
Un quarto errore, più sottile, è dimenticare che l’indice terapeutico è calcolato su un effetto tossico specifico: lo stesso farmaco può avere indici diversi a seconda della tossicità considerata. Infine molti candidati citano come esempi di indice ristretto farmaci che non lo sono, mentre dimenticano fenitoina, teofillina o ciclosporina.
Come cade l’indice terapeutico al concorso
Al Concorso SSM l’indice terapeutico cade in tre modi. Il primo è la domanda diretta: come si calcola, che cosa indica un valore basso, quale dei farmaci proposti ha l’indice più ristretto. Il secondo è il caso clinico di intossicazione: un anziano in digossina con vomito, bradicardia e visione giallastra dopo l’inizio di un diuretico, oppure un paziente bipolare in litio con tremore e confusione dopo un episodio di gastroenterite. Il terzo è la domanda di condotta: quale farmaco richiede il dosaggio dei livelli plasmatici, quale interazione è più pericolosa, quale parametro va controllato prima di aumentare la dose.
Per allenarsi su questo tipo di quesiti, dove la risposta corretta dipende spesso da un dettaglio del caso, servono simulazioni ragionate: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano passo per passo perché un’opzione è giusta e le altre no.
In sintesi
L’indice terapeutico è il rapporto fra dose tossica mediana e dose efficace mediana e misura la sicurezza di un farmaco: più è alto, più il farmaco è maneggevole. Il margine di sicurezza e la finestra terapeutica completano il concetto tenendo conto della variabilità individuale e delle concentrazioni plasmatiche. I farmaci a indice ristretto da ricordare sono digossina, litio, warfarin, aminoglicosidi, vancomicina, teofillina, fenitoina, carbamazepina, ciclosporina e tacrolimus: richiedono titolazione, controllo dei livelli, attenzione alla funzione renale e alle interazioni. Al concorso l’argomento si presenta come definizione, come scelta del farmaco più rischioso e soprattutto come caso clinico di intossicazione da riconoscere e gestire.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.