Inibitori del TNF: meccanismo, screening ed effetti
6 Ottobre 2026 · admin
Gli inibitori del TNF sono la classe di farmaci biologici più usata nelle malattie infiammatorie immunomediate: artrite reumatoide, spondiloartriti, artrite psoriasica, psoriasi, malattia di Crohn, colite ulcerosa, uveite e idrosadenite suppurativa. Comprendono infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol ed etanercept. Al Concorso SSM sono un argomento sicuro: si chiedono le differenze strutturali, lo screening della tubercolosi latente, le controindicazioni (scompenso cardiaco, sclerosi multipla) e gli effetti paradossi. Questa scheda è materiale di studio, senza dosi.
Che cosa sono gli inibitori del TNF
Il TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale) è una citochina proinfiammatoria prodotta soprattutto da macrofagi e linfociti T. Agisce sui recettori TNFR1 e TNFR2 attivando NF-kB e le MAP chinasi: induce la produzione di IL-1, IL-6 e chemochine, l’espressione di molecole di adesione sull’endotelio, l’attivazione di osteoclasti e fibroblasti sinoviali, la febbre e la sintesi epatica delle proteine di fase acuta. Ha anche un ruolo protettivo cruciale nella formazione e nel mantenimento del granuloma, che contiene i micobatteri. Questa doppia natura spiega sia l’efficacia sia i rischi del suo blocco.
I farmaci della classe si dividono in due gruppi. Gli anticorpi monoclonali: infliximab (chimerico, endovenoso, oggi anche sottocutaneo), adalimumab e golimumab (umani, sottocutanei; golimumab anche endovenoso) e certolizumab pegol, un frammento Fab’ umanizzato coniugato con polietilenglicole e privo della porzione Fc. E la proteina di fusione etanercept, formata dal recettore solubile TNFR2 legato alla porzione Fc di una IgG1 umana, che funziona da recettore esca.
Meccanismo d’azione
Tutti gli inibitori del TNF legano il TNF-alfa e ne impediscono l’interazione con i recettori cellulari, spegnendo la cascata infiammatoria. Gli anticorpi monoclonali legano sia il TNF solubile sia quello transmembrana e possono indurre, tramite la porzione Fc, citotossicità e apoptosi delle cellule che esprimono TNF sulla membrana, compresi i linfociti T attivati della mucosa intestinale. Etanercept lega soprattutto il TNF solubile, lega anche la linfotossina alfa e non induce in modo significativo la lisi delle cellule.
Questa differenza ha una ricaduta clinica che compare spesso nei quiz: etanercept non è efficace nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa, né nell’uveite, mentre gli anticorpi monoclonali lo sono. Inoltre il rischio di riattivazione tubercolare sembra più alto con gli anticorpi monoclonali, che destabilizzano più profondamente il granuloma. Certolizumab, privo di Fc, non viene trasportato attivamente attraverso la placenta tramite FcRn, e questo lo rende interessante in gravidanza.
Indicazioni cliniche
In reumatologia gli inibitori del TNF sono indicati nell’artrite reumatoide attiva con risposta inadeguata ai DMARD convenzionali, in genere in associazione al metotrexato, che aumenta l’efficacia e riduce la formazione di anticorpi anti-farmaco. Sono indicati nella spondilite anchilosante e nelle spondiloartriti assiali che non rispondono ai FANS, nell’artrite psoriasica e nell’artrite idiopatica giovanile. In dermatologia sono usati nella psoriasi a placche moderata-grave e nell’idrosadenite suppurativa. In gastroenterologia infliximab, adalimumab e golimumab trovano posto nel morbo di Crohn, anche fistolizzante, e nella colite ulcerosa moderata-grave, con infliximab usato anche nelle forme acute gravi refrattarie agli steroidi. Adalimumab è indicato nell’uveite non infettiva. In alcune condizioni rare, come la sarcoidosi refrattaria e la malattia di Behçet, si usano in ambito specialistico.
Controindicazioni e screening
Le controindicazioni assolute sono le infezioni attive gravi, compresa la tubercolosi attiva, la sepsi e le infezioni opportunistiche, e l’ipersensibilità al farmaco. Lo scompenso cardiaco moderato-grave (classi NYHA III-IV) è una controindicazione classica: gli studi sull’uso degli anti-TNF nello scompenso hanno mostrato peggioramento e aumento degli eventi. Le malattie demielinizzanti, come la sclerosi multipla e la neurite ottica, controindicano la classe, che può provocarne l’esordio o il peggioramento. Servono cautela e valutazione specialistica in caso di neoplasie recenti, storia di linfoma e malattie linfoproliferative.
Lo screening prima dell’avvio è un pilastro: ricerca della tubercolosi latente con test IGRA o intradermoreazione e radiografia del torace, con trattamento preventivo dell’infezione latente iniziato prima del biologico secondo le indicazioni; sierologia per epatite B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) con profilassi o monitoraggio nei portatori, HCV e HIV; emocromo e funzione epatica; aggiornamento vaccinale, con eventuali vaccini vivi attenuati da somministrare prima dell’avvio, perché durante la terapia sono controindicati.
Effetti collaterali, anche quelli rari ma da concorso
Gli effetti più comuni sono le reazioni nel sito di iniezione con i prodotti sottocutanei e le reazioni infusionali con infliximab, più frequenti per la sua componente murina. Il rischio principale è infettivo: infezioni batteriche delle vie respiratorie e cutanee, herpes zoster e infezioni opportunistiche granulomatose come tubercolosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi, listeriosi e legionellosi. La tubercolosi riattivata sotto anti-TNF si presenta spesso in forma extrapolmonare o disseminata, con sintomi sfumati, e va sospettata in ogni febbre persistente.
Gli effetti rari ma da concorso sono numerosi. La formazione di autoanticorpi antinucleari e anti-DNA nativo è frequente e talvolta evolve in una sindrome lupus-like, che regredisce alla sospensione. Gli effetti paradossi sono un’altra domanda tipica: comparsa di psoriasi, spesso pustolosa palmo-plantare, in pazienti trattati per altre malattie; più raramente uveite o malattia infiammatoria intestinale de novo, soprattutto con etanercept. Sono descritti demielinizzazione centrale e periferica, peggioramento dello scompenso cardiaco, epatotossicità, citopenie, vasculiti cutanee e malattia interstiziale polmonare. Per quanto riguarda le neoplasie, è segnalato un aumento dei tumori cutanei non melanoma e del melanoma; il linfoma epatosplenico a cellule T è stato descritto soprattutto in giovani maschi con malattia infiammatoria intestinale trattati con anti-TNF associati a tiopurine. Infine, la formazione di anticorpi anti-farmaco riduce i livelli del farmaco e causa perdita di risposta secondaria.
Monitoraggio, interazioni ed errori tipici
Durante il trattamento con inibitori del TNF si controllano periodicamente emocromo e transaminasi, si sorvegliano i segni di infezione, si valuta la cute con controlli dermatologici per il rischio di tumori cutanei e si ripete lo screening tubercolare in caso di esposizione o viaggi in aree endemiche. In gastroenterologia è diffuso il monitoraggio terapeutico del farmaco: si dosano la concentrazione di valle e gli anticorpi anti-farmaco per distinguere un fallimento farmacocinetico (livelli bassi, si ottimizza o si cambia molecola della stessa classe) da un fallimento meccanicistico (livelli adeguati, si passa a un altro bersaglio). Prima di interventi chirurgici programmati si valuta con lo specialista una sospensione temporanea.
Le interazioni rilevanti sono farmacodinamiche: l’associazione con altri biologici, come anakinra o abatacept, aumenta le infezioni gravi senza benefici ed è da evitare; l’associazione con corticosteroidi e immunosoppressori aumenta il rischio infettivo, mentre l’associazione con metotrexato riduce l’immunogenicità. I vaccini vivi sono controindicati e, nei neonati esposti in utero a infliximab o adalimumab nel terzo trimestre, vanno rinviati nei primi mesi di vita.
Gli errori tipici sono: avviare un anti-TNF senza escludere la tubercolosi latente; prescriverlo a un paziente con scompenso grave o sclerosi multipla; usare etanercept nella malattia di Crohn; considerare la psoriasi comparsa sotto terapia come recidiva della malattia di base invece che effetto paradosso; dimenticare la sierologia per HBV; somministrare un vaccino vivo durante la terapia.
Come cadono gli inibitori del TNF al concorso
Gli inibitori del TNF al Concorso SSM compaiono con casi ricorrenti. Il paziente con artrite reumatoide che deve iniziare adalimumab: quale esame va fatto prima? Lo screening per tubercolosi latente. La paziente in infliximab per malattia di Crohn con febbre, sudorazioni notturne e linfoadenopatie: tubercolosi riattivata, spesso extrapolmonare. Il paziente in terapia con anti-TNF che sviluppa parestesie e calo del visus: demielinizzazione, sospendere il farmaco. La paziente con lupus-like, artralgie e anti-dsDNA positivi in corso di terapia: autoimmunità indotta. La domanda di confronto tra etanercept e gli anticorpi monoclonali, in cui la risposta corretta richiama l’inefficacia di etanercept nelle malattie infiammatorie intestinali.
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In sintesi
Gli inibitori del TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol ed etanercept) neutralizzano il TNF-alfa e sono indicati in artrite reumatoide, spondiloartriti, artrite psoriasica, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali, uveite e idrosadenite. Etanercept, recettore solubile, non funziona nelle malattie intestinali. Prima di iniziare servono screening della tubercolosi latente, delle epatiti e aggiornamento vaccinale. Sono controindicati in infezioni attive, scompenso cardiaco moderato-grave e malattie demielinizzanti. Gli effetti da ricordare sono infezioni granulomatose, sindrome lupus-like, psoriasi paradossa, demielinizzazione, tumori cutanei e perdita di risposta da anticorpi anti-farmaco.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.