Inibitori delle tirosin chinasi: guida per il SSM
6 Ottobre 2026 · admin
Gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI, dall’inglese tyrosine kinase inhibitors) sono piccole molecole, quasi sempre assunte per bocca, che bloccano l’attività enzimatica di chinasi coinvolte nei segnali di proliferazione e sopravvivenza della cellula tumorale. Sono la famiglia più numerosa della terapia oncologica mirata e un argomento molto amato dai quesiti del Concorso SSM, perché permette domande nette su bersaglio, farmaco, mutazione di resistenza e tossicità caratteristica. In questo articolo trovi il meccanismo, i farmaci principali raggruppati per bersaglio, le indicazioni, i biomarcatori, gli effetti avversi e gli errori più comuni.
Che cosa sono gli inibitori delle tirosin chinasi
Le tirosin chinasi sono enzimi che trasferiscono un gruppo fosfato dall’ATP a residui di tirosina di proteine bersaglio. Possono essere recettoriali, cioè recettori di membrana con un dominio chinasico intracellulare (EGFR, HER2, VEGFR, PDGFR, KIT, ALK, RET, MET, FLT3, FGFR), oppure non recettoriali, citoplasmatiche (ABL, SRC, JAK, BTK). Nel tumore possono essere attivate da mutazioni puntiformi, amplificazioni o fusioni geniche che le rendono costitutivamente accese, indipendenti dal ligando.
La maggior parte degli inibitori delle tirosin chinasi compete con l’ATP per la tasca di legame del dominio chinasico. Alcuni legano la conformazione attiva, altri quella inattiva (imatinib, ad esempio, stabilizza la conformazione inattiva di ABL), alcuni si legano in modo covalente e irreversibile a una cisteina (afatinib, osimertinib, ibrutinib), e alcuni agiscono in una sede allosterica diversa dalla tasca dell’ATP, come asciminib che si lega alla tasca miristoilica di ABL1. Quasi nessun TKI è perfettamente selettivo: molti colpiscono più chinasi, e questo spiega sia l’attività in più tumori sia una parte delle tossicità. Si distinguono quindi TKI selettivi e multichinasici.
Va ricordato anche che non tutti gli inibitori di chinasi colpiscono tirosin chinasi: gli inibitori di BRAF e di MEK agiscono su serina-treonina chinasi, così come gli inibitori di CDK4/6 e di mTOR. Nei quiz vengono spesso raggruppati insieme come “inibitori di chinasi”, ma la distinzione può comparire nei distrattori.
Il prototipo: imatinib e BCR-ABL1
La storia dei TKI comincia con la leucemia mieloide cronica. Il cromosoma Philadelphia, prodotto della traslocazione t(9;22), genera la fusione BCR-ABL1, una tirosin chinasi costitutivamente attiva sufficiente a guidare la malattia. Imatinib, il primo TKI di successo, ha reso la leucemia mieloide cronica in fase cronica una malattia con aspettativa di vita vicina a quella della popolazione generale nella maggior parte dei pazienti responsivi. Seguono i TKI di seconda generazione, più potenti, dasatinib, nilotinib e bosutinib, e quelli attivi sulla mutazione T315I (detta gatekeeper), cioè ponatinib e l’inibitore allosterico asciminib. La risposta si monitora con la PCR quantitativa per i trascritti BCR-ABL1 su sangue periferico, e in pazienti selezionati con risposta molecolare profonda e stabile si può tentare la sospensione sotto stretto monitoraggio. Gli stessi farmaci sono usati, in associazione alla chemioterapia o ad altri agenti, nella leucemia linfoblastica acuta Philadelphia-positiva.
Imatinib è anche il farmaco cardine dei GIST con mutazioni di KIT o PDGFRA, sia nella malattia avanzata sia in adiuvante nei pazienti ad alto rischio; la mutazione PDGFRA D842V è invece resistente a imatinib e sensibile ad avapritinib. In seconda e terza linea si usano sunitinib e regorafenib.
Gli altri inibitori delle tirosin chinasi per bersaglio
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule i TKI sono la terapia di scelta in presenza di un driver. Per le mutazioni attivanti di EGFR esistono gefitinib ed erlotinib (prima generazione, reversibili), afatinib e dacomitinib (seconda generazione, irreversibili pan-HER), osimertinib (terza generazione, attivo anche su T790M e con buona penetrazione nel sistema nervoso centrale, oggi preferito in prima linea e in adiuvante). Per ALK si usano crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib e lorlatinib; per ROS1 crizotinib, entrectinib e repotrectinib; per RET selpercatinib e pralsetinib; per MET esone 14 capmatinib e tepotinib; per NTRK larotrectinib ed entrectinib.
Fra gli antiangiogenici multichinasici, che colpiscono VEGFR e altri recettori, si ricordano sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib e tivozanib nel carcinoma renale; sorafenib e lenvatinib nel carcinoma epatocellulare; lenvatinib e sorafenib nel carcinoma differenziato della tiroide refrattario al radioiodio; vandetanib e cabozantinib nel carcinoma midollare; regorafenib nel colon-retto e nei GIST. In ematologia i principali sono gli inibitori di BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) nella leucemia linfatica cronica e in alcuni linfomi, gli inibitori di FLT3 (midostaurina, gilteritinib, quizartinib) nella leucemia mieloide acuta FLT3 mutata, gli inibitori di JAK (ruxolitinib, fedratinib) nelle neoplasie mieloproliferative. Nel carcinoma mammario HER2-positivo vi sono lapatinib, neratinib e tucatinib.
Biomarcatori predittivi e indicazioni
L’uso degli inibitori delle tirosin chinasi selettivi è subordinato alla dimostrazione del bersaglio. I biomarcatori da citare per nome sono: BCR-ABL1 (citogenetica, FISH, PCR) nella leucemia mieloide cronica; mutazioni di KIT e PDGFRA nei GIST; mutazioni attivanti di EGFR (delezioni dell’esone 19 e L858R nell’esone 21) nel polmone; riarrangiamenti di ALK, ROS1, RET e NTRK; skipping dell’esone 14 di MET; mutazioni di FLT3 (duplicazioni interne in tandem e mutazioni del dominio chinasico) nella leucemia mieloide acuta; mutazione JAK2 V617F nelle neoplasie mieloproliferative; amplificazione o iperespressione di HER2. I multichinasici antiangiogenici, invece, non hanno un biomarcatore predittivo validato e si usano su base istologica.
Un concetto importante è la distinzione fra biopsia tissutale e biopsia liquida: il DNA tumorale circolante permette di identificare mutazioni di EGFR, comprese quelle di resistenza, senza una nuova biopsia, ma un risultato negativo non esclude la mutazione e va confermato su tessuto quando possibile.
Meccanismi di resistenza
La resistenza agli inibitori delle tirosin chinasi è la regola nel tempo. Le mutazioni del dominio chinasico che ostacolano il legame del farmaco sono il meccanismo classico: T315I per BCR-ABL1, T790M e poi C797S per EGFR, G1202R per ALK, mutazioni secondarie di KIT nei GIST. Altri meccanismi sono l’amplificazione del bersaglio, l’attivazione di vie di bypass (amplificazione di MET o HER2 nei tumori EGFR-mutati), la trasformazione istologica in microcitoma o carcinoma squamoso e la scarsa aderenza alla terapia, che nella leucemia mieloide cronica è una delle cause più frequenti di perdita di risposta e va sempre indagata prima di cambiare farmaco. Alla progressione si ripete quindi la caratterizzazione molecolare per scegliere la linea successiva.
Tossicità specifiche e gestione
Le tossicità dipendono dal bersaglio e dalle chinasi colpite “fuori bersaglio”. Gli inibitori di EGFR danno rash acneiforme, paronichia, cute secca, diarrea e più raramente interstiziopatia polmonare; il rash si gestisce con emollienti, fotoprotezione, tetracicline orali e corticosteroidi topici. Imatinib dà edemi periorbitali e periferici, crampi muscolari, nausea e mielosoppressione. Dasatinib è associato a versamento pleurico e, raramente, ipertensione polmonare; nilotinib a iperglicemia, pancreatite, eventi vascolari occlusivi e allungamento del QT; ponatinib a eventi arteriosi occlusivi, che impongono un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare; bosutinib soprattutto a diarrea ed epatotossicità.
I multichinasici antiangiogenici condividono ipertensione arteriosa, proteinuria, sindrome mano-piede, astenia, diarrea, ipotiroidismo, ritardo di cicatrizzazione e rischio emorragico e trombotico; sunitinib in particolare è classicamente associato a ipotiroidismo e discolorazione cutanea e dei capelli. Gli inibitori di ALK hanno profili diversi: crizotinib dà disturbi visivi e bradicardia, brigatinib eventi polmonari precoci, lorlatinib ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia ed effetti neurocognitivi. Gli inibitori di BTK, soprattutto ibrutinib, aumentano il rischio di fibrillazione atriale, ipertensione e sanguinamenti, motivo per cui si valuta con attenzione l’associazione con anticoagulanti. Diversi TKI allungano il QT e richiedono ECG ed elettroliti.
Un aspetto trasversale sono le interazioni farmacologiche: molti TKI sono metabolizzati dal citocromo CYP3A4, per cui induttori e inibitori potenti (rifampicina, alcuni antiepilettici, azoli, claritromicina, succo di pompelmo) ne alterano le concentrazioni; alcuni, come erlotinib, gefitinib e dasatinib, hanno un assorbimento ridotto dagli inibitori di pompa protonica. La gestione per principi è la stessa di tutte le terapie mirate: graduare l’evento, trattarlo in modo sintomatico, sospendere temporaneamente e ridurre la dose se necessario, interrompere in caso di tossicità grave.
Come cadono gli inibitori delle tirosin chinasi al concorso
Le domande sui TKI al Concorso SSM si concentrano su pochi schemi ricorrenti. Abbinamento farmaco-bersaglio-tumore (imatinib e leucemia mieloide cronica o GIST; osimertinib ed EGFR; alectinib e ALK). Mutazione di resistenza e farmaco attivo (T315I e ponatinib o asciminib; T790M e osimertinib). Tossicità caratteristica (versamento pleurico con dasatinib, edemi con imatinib, rash con gli anti-EGFR, ipertensione e sindrome mano-piede con i multichinasici). Monitoraggio della risposta nella leucemia mieloide cronica con PCR quantitativa. Gli errori tipici sono pensare a T315I come mutazione di EGFR, ritenere che l’iperespressione di EGFR in immunoistochimica selezioni i pazienti per i TKI anti-EGFR, ignorare l’aderenza come causa di fallimento e dimenticare le interazioni con il CYP3A4 e con gli antiacidi. Per esercitarti su casi clinici di questo tipo, con la spiegazione delle alternative sbagliate, puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
Gli inibitori delle tirosin chinasi sono piccole molecole orali che bloccano chinasi tumorali attivate da mutazioni, amplificazioni o fusioni. Il prototipo è imatinib nella leucemia mieloide cronica BCR-ABL1 positiva e nei GIST; nel polmone si usano TKI selettivi per EGFR, ALK, ROS1, RET, MET e NTRK; i multichinasici antiangiogenici dominano nel rene, nel fegato e nella tiroide. La selezione richiede il biomarcatore, la resistenza richiede nuova profilazione, le tossicità dipendono dal bersaglio e le interazioni farmacologiche vanno sempre controllate.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.