Malattia da IgG4: guida completa per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La malattia da IgG4 è una condizione fibroinfiammatoria immunomediata che può colpire quasi ogni organo, producendo masse e ingrossamenti che simulano tumori, infezioni o altre malattie infiammatorie. Il suo riconoscimento è relativamente recente, ma ha riunito sotto un unico cappello entità che prima si studiavano separatamente, come la pancreatite autoimmune di tipo 1, la malattia di Mikulicz, il tumore di Küttner e la fibrosi retroperitoneale. Per il Concorso SSM è un argomento trasversale, che compare in gastroenterologia, reumatologia, endocrinologia e nefrologia.
Che cos’è la malattia da IgG4
La malattia da IgG4 è definita da tre elementi: l’ingrandimento tumefattivo di uno o più organi, un infiltrato linfoplasmacellulare denso ricco di plasmacellule che esprimono IgG4, e una fibrosi con un aspetto istologico tipico. In molti pazienti, ma non in tutti, le IgG4 sieriche sono aumentate. Colpisce prevalentemente uomini di mezza età e anziani, ha un esordio subacuto e spesso è scoperta per caso durante esami eseguiti per altri motivi, oppure dopo un intervento chirurgico per una presunta neoplasia.
Il punto chiave da capire è che non si tratta di una malattia degli anticorpi IgG4 in senso stretto: le IgG4 sono un marcatore del processo, più che la causa del danno. Sono anticorpi peculiari, poco capaci di fissare il complemento e di attivare l’infiammazione, e la loro presenza riflette il tipo di risposta immunitaria in corso.
Eziopatogenesi
Il motore della malattia sembra essere l’interazione fra linfociti B, plasmablasti e linfociti T helper follicolari e citotossici CD4+. I plasmablasti circolanti aumentano nelle fasi attive e si riducono con la terapia; i linfociti T CD4+ citotossici infiltrano i tessuti e producono citochine profibrotiche come il TGF-beta e l’interleuchina 1, che attivano i fibroblasti e determinano la caratteristica fibrosi. È presente anche una componente Th2, che spiega l’eosinofilia tissutale e periferica e la frequente coesistenza di allergie, asma e IgE elevate.
Non è chiaro quale sia l’antigene scatenante: sono stati proposti autoantigeni pancreatici, antigeni microbici e fattori ambientali. Il fatto che la malattia risponda in modo drammatico alla deplezione dei linfociti B con rituximab conferma il ruolo centrale di questa linea cellulare.
Quadro clinico e organi coinvolti
La presentazione è estremamente variabile perché dipende dagli organi colpiti, che possono essere uno solo o molti contemporaneamente o in sequenza. Il pancreas è il prototipo: la pancreatite autoimmune di tipo 1 si presenta tipicamente con ittero ostruttivo indolore, calo ponderale e talvolta diabete di nuova insorgenza, in un uomo anziano: esattamente il profilo del carcinoma della testa del pancreas, con cui va distinta. All’imaging il pancreas appare diffusamente ingrandito, con aspetto a salsiccia e un sottile alone ipodenso periferico.
Le vie biliari sono interessate dalla colangite sclerosante IgG4-correlata, che va differenziata dalla colangite sclerosante primitiva e dal colangiocarcinoma. Le ghiandole salivari e lacrimali si ingrandiscono in modo simmetrico e indolore, con secchezza meno marcata rispetto alla sindrome di Sjögren. Il retroperitoneo può essere sede di fibrosi retroperitoneale con idronefrosi bilaterale, lombalgia e insufficienza renale ostruttiva; l’aorta può presentare aortite e periaortite.
Altri organi coinvolti sono il rene, con nefrite tubulo-interstiziale e lesioni ipodense multiple alla TC, il polmone, con noduli, ispessimento peribroncovascolare e versamenti, la tiroide, con la tiroidite di Riedel, l’orbita, con pseudotumore e proptosi, l’ipofisi, con ipofisite e diabete insipido, i linfonodi, con linfoadenopatia generalizzata, la meninge, con pachimeningite, e la prostata. Mancano tipicamente febbre elevata e marcata compromissione generale: la malattia è più subdola che aggressiva, ma il danno fibrotico, se non trattato, diventa irreversibile.
Diagnosi della malattia da IgG4
La diagnosi integra clinica, imaging, sierologia e istologia. Le IgG4 sieriche sono aumentate in molti pazienti, ma il dato va interpretato con cautela: possono essere normali in una quota non trascurabile di casi, soprattutto in quelli con malattia limitata o prevalentemente fibrotica, e possono essere elevate in altre condizioni, come carcinoma pancreatico, colangiocarcinoma, malattie allergiche, vasculiti ANCA-associate, malattia di Castleman e infezioni croniche. L’elettroforesi delle proteine può mostrare un aumento policlonale delle gammaglobuline; sono frequenti eosinofilia, IgE elevate e ipocomplementemia, soprattutto con il coinvolgimento renale.
L’istologia è il riferimento. I tre reperti cardine sono l’infiltrato linfoplasmacellulare denso, la fibrosi storiforme, cioè a disposizione vorticoide, a ruota di carro, e la flebite obliterante, cioè l’infiammazione con occlusione delle venule. A questi si aggiungono un numero elevato di plasmacellule IgG4-positive per campo ad alto ingrandimento e un rapporto fra plasmacellule IgG4 e IgG totali elevato. Sono invece atipici per la malattia i granulomi, la necrosi estesa e un infiltrato neutrofilo importante: la loro presenza deve far pensare ad altro, per esempio a una vasculite o a un’infezione.
I criteri classificativi ACR/EULAR richiedono il coinvolgimento di un organo tipico, l’assenza di criteri di esclusione e un punteggio sufficiente basato su sierologia, istologia, imaging e numero di organi coinvolti. Per la pancreatite autoimmune si usano anche i criteri HISORt, che combinano istologia, imaging, sierologia, coinvolgimento di altri organi e risposta alla terapia steroidea.
Diagnosi differenziale
Il differenziale più importante è oncologico: carcinoma pancreatico, colangiocarcinoma, linfomi e altre neoplasie. Prima di attribuire una massa alla malattia da IgG4 occorre escludere un tumore, perché le conseguenze di un errore sono gravissime e la risposta agli steroidi non è un criterio sufficiente in assenza di altre conferme. Fra le malattie infiammatorie, vanno considerate la sindrome di Sjögren, che ha anticorpi anti-Ro e anti-La e ghiandole meno voluminose, la sarcoidosi, con granulomi non necrotizzanti, la granulomatosi con poliangioite, con ANCA e necrosi, la malattia di Castleman multicentrica e l’istiocitosi di Erdheim-Chester, che può dare fibrosi retroperitoneale e aortite.
La colangite sclerosante primitiva è un differenziale fondamentale per le vie biliari: colpisce soggetti più giovani, si associa frequentemente a colite ulcerosa, ha un aspetto a corona di rosario delle vie biliari e non risponde agli steroidi, mentre la colangite IgG4-correlata interessa spesso il coledoco distale e risponde bene alla terapia.
Terapia
I glucocorticoidi sono il trattamento di prima linea e la risposta è in genere rapida, con riduzione delle masse e miglioramento degli esami in poche settimane: una risposta mancata deve far rivedere la diagnosi. Si inizia con prednisone a dose medio-alta, poi ridotta gradualmente. Le recidive sono frequenti, per cui spesso si usa una terapia di mantenimento con basse dosi di steroide oppure farmaci risparmiatori come azatioprina o micofenolato.
Il rituximab, che depleta i linfociti B CD20-positivi, è molto efficace sia nell’induzione sia nel mantenimento ed è l’opzione principale nelle forme recidivanti, steroido-dipendenti o in caso di controindicazioni agli steroidi. Il trattamento è urgente quando sono coinvolti organi vitali come pancreas, vie biliari, rene, aorta e retroperitoneo, perché la fibrosi stabilizzata non regredisce. Le complicanze meccaniche, come l’ittero ostruttivo o l’idronefrosi, possono richiedere stent biliari o ureterali.
Errori tipici
Il primo errore è considerare le IgG4 sieriche elevate sufficienti per la diagnosi: non sono né necessarie né specifiche. Il secondo è considerarle obbligatorie: una sierologia normale non esclude la malattia. Il terzo è trattare con steroidi una massa pancreatica senza aver escluso adeguatamente il carcinoma. Il quarto è confondere la pancreatite autoimmune di tipo 1, che fa parte della malattia da IgG4, con quella di tipo 2, che non ha aumento di IgG4, colpisce soggetti più giovani, presenta lesioni epiteliali granulocitarie e si associa alle malattie infiammatorie intestinali. Infine, non bisogna dimenticare la natura multiorgano: un paziente con pancreatite autoimmune va studiato anche per vie biliari, reni, ghiandole salivari e retroperitoneo.
Come cade la malattia da IgG4 al concorso
Il caso clinico più tipico del Concorso SSM descrive un uomo anziano con ittero indolore, calo ponderale, pancreas ingrandito diffusamente e ingrossamento bilaterale delle ghiandole sottomandibolari, chiedendo la diagnosi o il reperto istologico caratteristico. Altri quesiti chiedono quale sia la terapia di prima scelta, quale caratteristica distingua la colangite IgG4 dalla colangite sclerosante primitiva o quale entità faccia parte dello spettro, come la tiroidite di Riedel o la fibrosi retroperitoneale. Per abituarsi a riconoscere i quadri trasversali conviene esercitarsi su casi clinici con soluzione ragionata: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano ogni opzione e i collegamenti fra le discipline.
Utile anche un ripasso della sindrome di Sjögren e della sarcoidosi, che sono i differenziali più frequenti per il coinvolgimento ghiandolare e linfonodale.
In sintesi
La malattia da IgG4 è una condizione fibroinfiammatoria multiorgano caratterizzata da masse tumefattive, infiltrato ricco di plasmacellule IgG4-positive, fibrosi storiforme e flebite obliterante. Comprende la pancreatite autoimmune di tipo 1, la colangite IgG4-correlata, la sialoadenite sclerosante, la fibrosi retroperitoneale e la tiroidite di Riedel. Le IgG4 sieriche aiutano ma non bastano: l’istologia e l’esclusione delle neoplasie sono decisive. Risponde rapidamente agli steroidi, recidiva spesso e trova nel rituximab la principale terapia di seconda linea. Al concorso conta saper riconoscere il quadro multiorgano e non confonderlo con il carcinoma o con la colangite sclerosante primitiva.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.