Malattia di Pompe: clinica, diagnosi e terapia per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La malattia di Pompe, nota anche come glicogenosi di tipo II o deficit di maltasi acida, è una malattia metabolica ereditaria in cui il glicogeno si accumula nei lisosomi del muscolo scheletrico, del cuore e di altri tessuti per il deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida. Occupa un posto particolare nei programmi di studio perché è insieme una glicogenosi e una malattia da accumulo lisosomiale, e perché ha due volti molto diversi: una forma infantile drammatica, dominata dalla cardiomiopatia, e una forma tardiva che si presenta come una miopatia dei cingoli nell’adulto. Al Concorso SSM questa doppia natura è proprio ciò che viene verificato.
Che cos’è la malattia di Pompe
Il glicogeno viene degradato principalmente nel citoplasma dalla fosforilasi e dall’enzima deramificante, ma una quota viene captata nei lisosomi e scissa dall’alfa-glucosidasi acida, un enzima che lavora a pH acido e libera glucosio. Quando questo enzima manca, il glicogeno intralisosomiale non viene smaltito: i lisosomi si gonfiano, si rompono, rilasciano il loro contenuto e danneggiano l’apparato contrattile della fibra muscolare. A ciò si associa un’alterazione dell’autofagia, che contribuisce alla scarsa risposta del muscolo scheletrico alle terapie nelle fasi avanzate.
La trasmissione è autosomica recessiva e il gene coinvolto è GAA. L’attività enzimatica residua correla con la gravità: un’attività praticamente assente produce la forma infantile classica, un’attività residua parziale le forme a esordio tardivo, dall’infanzia fino all’età adulta avanzata. Un dettaglio da ricordare è che, essendo il difetto lisosomiale e non citoplasmatico, la glicogenolisi epatica che mantiene la glicemia è intatta: la malattia di Pompe non causa ipoglicemia.
Difetto enzimatico e fisiopatologia
A differenza delle altre glicogenosi, dove l’enzima mancante è parte della via metabolica principale, qui il blocco riguarda una via accessoria. Questo spiega perché il problema non sia la disponibilità di energia, come nella malattia di McArdle, ma il danno meccanico e cellulare da accumulo. I tessuti più colpiti sono quelli con alto contenuto di glicogeno e scarso ricambio cellulare: miocardio, muscolo scheletrico, muscolatura liscia, motoneuroni del corno anteriore del midollo. Nella forma infantile il miocardio si ispessisce in modo massivo, mentre nella forma tardiva il cuore è di solito risparmiato e il danno è prevalentemente scheletrico e respiratorio, con un coinvolgimento selettivo del diaframma.
Un elemento utile per i quiz è il ruolo della produzione endogena di proteina enzimatica: i pazienti che non producono alcuna quota di enzima, definiti negativi per il materiale immunologico crociato, tendono a sviluppare anticorpi neutralizzanti contro la terapia sostitutiva e hanno una risposta peggiore, motivo per cui si associano protocolli di immunomodulazione.
Quadro clinico: forma infantile e forma tardiva
La forma infantile classica esordisce nei primi mesi di vita. Il lattante appare ipotonico, il cosiddetto bambino floppy, con debolezza generalizzata, scarso controllo del capo, difficoltà di suzione e alimentazione, ritardo di crescita. Il segno più caratteristico è la cardiomegalia da cardiomiopatia ipertrofica, che può causare ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro e scompenso cardiaco. Si associano macroglossia, epatomegalia moderata, insufficienza respiratoria e infezioni respiratorie ricorrenti. In assenza di terapia l’evoluzione è rapidamente sfavorevole entro il primo anno di vita per insufficienza cardiorespiratoria.
L’elettrocardiogramma è uno dei dati più caratteristici: complessi QRS di voltaggio molto elevato e un intervallo PR corto, talvolta con un quadro di preeccitazione. Chi ricorda questa associazione riconosce la diagnosi in molti casi clinici, ed è utile ripassare come leggere un ECG per individuare a colpo d’occhio voltaggi e intervalli.
La forma a esordio tardivo può comparire nell’infanzia, nell’adolescenza o nell’età adulta. Si presenta come una miopatia lentamente progressiva dei cingoli, con debolezza dei muscoli prossimali degli arti inferiori, difficoltà a salire le scale e ad alzarsi dalla sedia, andatura anserina, a volte segno di Gowers positivo. La caratteristica distintiva è la sproporzione fra la debolezza degli arti, talvolta modesta, e l’insufficienza respiratoria, dovuta al coinvolgimento precoce del diaframma: il paziente può lamentare ortopnea, cefalea mattutina, sonnolenza diurna e ipoventilazione notturna. Il cuore è di norma risparmiato, ma possono esserci aritmie e dilatazioni arteriose, come aneurismi della circolazione cerebrale.
Diagnosi e screening della malattia di Pompe
Gli esami di primo livello sono aspecifici ma orientativi: la creatinchinasi è elevata, in modo marcato nella forma infantile e più modesto nella tardiva, con transaminasi aumentate di origine muscolare, che talvolta inducono erroneamente a cercare una malattia epatica. Nel lattante la radiografia del torace mostra cardiomegalia e l’ecocardiogramma l’ipertrofia biventricolare. Nell’adulto la spirometria con capacità vitale misurata in posizione seduta e supina è molto utile: una caduta significativa in clinostatismo segnala la debolezza diaframmatica. L’elettromiografia mostra un pattern miopatico con scariche miotoniche senza miotonia clinica, spesso più evidenti nei muscoli paraspinali.
La diagnosi si basa sul dosaggio dell’attività dell’alfa-glucosidasi acida, oggi eseguito come primo test su goccia di sangue essiccata, e confermato con un secondo metodo o con l’analisi molecolare del gene GAA. Un marcatore urinario, il tetrasaccaride del glucosio, è utile per sostenere la diagnosi e monitorare la risposta alla terapia. La biopsia muscolare, che mostra vacuoli ricchi di glicogeno positivi alla colorazione PAS e alla fosfatasi acida, non è più indispensabile, anche perché nelle forme tardive può risultare poco significativa. In diversi paesi la malattia è stata inserita nello screening neonatale esteso, con l’obiettivo di iniziare la terapia nella forma infantile prima che il danno cardiaco e muscolare sia irreversibile.
Terapia
Il trattamento specifico è la terapia enzimatica sostitutiva con alfa-glucosidasi acida ricombinante somministrata per infusione endovenosa periodica, a cui si sono aggiunte formulazioni di nuova generazione con un migliore assorbimento nel muscolo. Nella forma infantile, se iniziata precocemente, ha cambiato radicalmente la storia naturale: riduce l’ipertrofia cardiaca, migliora la sopravvivenza e permette in molti casi l’acquisizione delle tappe motorie, anche se possono residuare debolezza, disturbi della deglutizione e problemi uditivi. Nella forma tardiva tende a stabilizzare la funzione motoria e respiratoria più che a migliorarla in modo marcato. Gli effetti indesiderati principali sono le reazioni infusionali e la formazione di anticorpi.
La presa in carico è multidisciplinare: supporto ventilatorio non invasivo notturno quando compare l’ipoventilazione, fisioterapia respiratoria e motoria, valutazione nutrizionale e logopedica, sorveglianza cardiologica. Una nota pratica importante è l’anestesia nel lattante con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: alcuni anestetici riducono il precarico e le resistenze e possono precipitare uno scompenso, quindi le procedure vanno pianificate in centri esperti.
Diagnosi differenziale
Nel lattante ipotonico con cardiomiopatia il diagnostico differenziale comprende la atrofia muscolare spinale, che però non coinvolge il cuore, ha creatinchinasi normale o quasi e fascicolazioni linguali; le miocarditi; le cardiomiopatie da difetti della beta-ossidazione o mitocondriali; la malattia di Danon, un’altra glicogenosi lisosomiale con cardiomiopatia legata all’X; infine le cardiomiopatie ipertrofiche transitorie dei figli di madre diabetica. Nelle forme tardive, la debolezza dei cingoli con creatinchinasi elevata pone il problema delle distrofie dei cingoli, delle miositi infiammatorie come la polimiosite, della distrofia muscolare di Duchenne e Becker nel maschio giovane, della miastenia e delle miopatie metaboliche. Quando un’insufficienza respiratoria è sproporzionata rispetto alla debolezza degli arti, il sospetto di Pompe deve salire in cima alla lista.
Errori tipici da evitare
L’errore più frequente è attribuire alla malattia di Pompe un’ipoglicemia: il difetto è lisosomiale, il fegato mantiene la glicemia, e un’opzione con ipoglicemia a digiuno indica piuttosto una glicogenosi epatica come la von Gierke. Il secondo errore è pensare che il cuore sia sempre colpito: lo è nella forma infantile, molto meno nella forma tardiva. Il terzo è considerare la terapia enzimatica inutile nell’adulto, quando invece ha un ruolo nel rallentare il declino respiratorio. Il quarto è fermarsi alle transaminasi alte e indagare il fegato senza controllare la creatinchinasi: in un paziente con debolezza muscolare, transaminasi alte e gamma-GT normale devono far pensare a un’origine muscolare. Infine, non va confusa con la malattia di McArdle: quest’ultima dà crampi da sforzo e mioglobinuria, non cardiomiopatia nel lattante.
Come cade la malattia di Pompe al concorso
Lo schema più comune è il caso clinico del lattante di pochi mesi con ipotonia marcata, macroglossia, epatomegalia lieve, cardiomegalia alla radiografia e un ECG con PR corto e QRS molto ampi: si chiede la diagnosi, l’enzima carente o l’esame di conferma. Una variante propone l’adulto con debolezza dei cingoli, creatinchinasi moderatamente elevata e ortopnea, con capacità vitale ridotta in posizione supina. Altre domande verificano la classificazione (glicogenosi di tipo II, unica lisosomiale fra le glicogenosi classiche), l’assenza di ipoglicemia, la terapia enzimatica sostitutiva o il confronto con l’atrofia muscolare spinale.
Per prepararsi conviene affiancare lo studio delle glicogenosi e delle malattie lisosomiali e allenarsi su quesiti che mescolano biochimica, cardiologia pediatrica e neurologia. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono casi di questo tipo con la spiegazione del ragionamento che porta alla risposta.
In sintesi
La malattia di Pompe è la glicogenosi di tipo II, autosomica recessiva, da deficit dell’alfa-glucosidasi acida lisosomiale. La forma infantile si presenta con ipotonia grave, macroglossia e cardiomiopatia ipertrofica con PR corto e voltaggi elevati all’ECG; la forma tardiva con miopatia dei cingoli e insufficienza respiratoria da coinvolgimento diaframmatico. La glicemia è normale, la creatinchinasi elevata. La diagnosi si fa con il dosaggio enzimatico su goccia di sangue e con la genetica; la terapia è la sostituzione enzimatica, tanto più efficace quanto più precoce. Ricordare che è insieme glicogenosi e malattia lisosomiale, e che non dà ipoglicemia, risolve gran parte dei quesiti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.