Porfiria: forme acute e cutanee per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · admin
Con il termine porfiria si indica un gruppo di malattie, per lo più ereditarie, dovute al deficit di uno degli enzimi della via di sintesi dell’eme, con accumulo dei precursori a monte del blocco. A seconda del precursore che si accumula, il quadro sarà dominato da attacchi neuroviscerali acuti, da fotosensibilità cutanea o da entrambi. Per il Concorso SSM è un argomento classico, perché si presta a casi clinici memorabili: la giovane donna con dolore addominale violento dopo un farmaco, le urine che scuriscono alla luce, le bolle sul dorso delle mani di un paziente con epatite C.
Che cos’è la porfiria
La sintesi dell’eme avviene soprattutto nel midollo osseo, per l’emoglobina, e nel fegato, per i citocromi. Inizia nel mitocondrio con la condensazione di glicina e succinil-CoA da parte dell’ALA sintasi, l’enzima limitante, prosegue nel citoplasma attraverso l’acido delta-aminolevulinico, il porfobilinogeno e una serie di porfirinogeni, e si chiude di nuovo nel mitocondrio con l’inserimento del ferro nella protoporfirina da parte della ferrochelatasi. Ogni porfiria corrisponde al difetto parziale di un enzima di questa catena.
Le porfirie si classificano in due modi complementari. Dal punto di vista della sede di espressione si distinguono porfirie epatiche ed eritropoietiche. Dal punto di vista clinico, più utile per il concorso, si distinguono le porfirie acute, caratterizzate da attacchi neuroviscerali e accumulo di ALA e porfobilinogeno, e le porfirie cutanee, caratterizzate da fotosensibilità dovuta all’accumulo di porfirine, molecole che assorbono la luce e generano specie reattive dell’ossigeno nella cute.
Le forme acute principali sono la porfiria acuta intermittente, la coproporfiria ereditaria e la porfiria variegata, le ultime due con possibili manifestazioni anche cutanee; rarissima è la porfiria da deficit di ALA deidratasi. Le forme cutanee principali sono la porfiria cutanea tarda, la protoporfiria eritropoietica e la porfiria eritropoietica congenita.
Eziopatogenesi
La porfiria acuta intermittente, la forma acuta più frequente, è dovuta al deficit parziale della porfobilinogeno deaminasi, chiamata anche idrossimetilbilano sintasi, ed è trasmessa con modalità autosomica dominante a bassa penetranza: molti portatori non avranno mai un attacco. L’attacco compare quando la richiesta di eme epatico aumenta, perché la riduzione dell’eme libero toglie il freno all’ALA sintasi, che aumenta la produzione di precursori; questi si accumulano a monte del blocco. Le sostanze neurotossiche responsabili sarebbero soprattutto l’ALA, che danneggia il sistema nervoso autonomo, periferico e centrale.
I fattori precipitanti sono il nucleo di tutto il capitolo: farmaci induttori del citocromo P450, come barbiturici, alcuni antiepilettici quali fenitoina e carbamazepina, sulfamidici, rifampicina, progestinici ed estrogeni; il digiuno e le diete ipocaloriche; l’alcol; il fumo; le infezioni; lo stress e le fluttuazioni ormonali del ciclo mestruale. Questo spiega perché gli attacchi siano più frequenti nelle donne giovani e dopo la pubertà.
La porfiria cutanea tarda è invece dovuta a un deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi epatica, nella grande maggioranza dei casi acquisito e non ereditario. Il ferro epatico in eccesso favorisce la formazione di un inibitore dell’enzima: per questo i fattori associati sono alcol, epatite C, HIV, estrogeni, fumo e le mutazioni del gene HFE tipiche dell’emocromatosi.
Quadro clinico della porfiria acuta
L’attacco acuto si apre quasi sempre con un dolore addominale intenso, diffuso, di tipo colico, spesso sproporzionato rispetto ai reperti obiettivi: l’addome è trattabile, senza segni di peritonismo, e la febbre è in genere assente. È uno dei grandi tranelli del dolore addominale acuto, e non è raro che questi pazienti abbiano alle spalle laparotomie esplorative negative. Si associano nausea, vomito, stipsi e distensione da ileo funzionale, tachicardia e ipertensione da iperattività simpatica.
Il coinvolgimento neurologico può essere grave: neuropatia periferica prevalentemente motoria, che inizia spesso agli arti superiori e prossimalmente, può evolvere in paralisi flaccida ascendente con insufficienza respiratoria, simulando la sindrome di Guillain-Barré. Sono frequenti ansia, agitazione, insonnia, confusione, allucinazioni e, talvolta, convulsioni. Un elemento tipico di laboratorio è l’iponatriemia, spesso da secrezione inappropriata di ADH, che può contribuire alle convulsioni. Le urine possono essere normali alla minzione e scurirsi, assumendo un colore rossastro o bruno, dopo esposizione alla luce e all’aria, per l’ossidazione del porfobilinogeno in porfirine.
Nella coproporfiria ereditaria e nella porfiria variegata agli attacchi acuti possono aggiungersi lesioni cutanee da fotosensibilità simili a quelle della porfiria cutanea tarda. A lungo termine, i portatori sintomatici di porfirie acute hanno un rischio aumentato di carcinoma epatocellulare, di ipertensione e di malattia renale cronica.
Quadro clinico delle forme cutanee
La porfiria cutanea tarda è la porfiria più frequente in assoluto. Si manifesta in età adulta con fragilità cutanea, vescicole e bolle sulle aree fotoesposte, soprattutto il dorso delle mani e il volto, che guariscono con cicatrici, milia, iperpigmentazione e ipertricosi del volto, in particolare zigomatica. Non dà attacchi acuti neuroviscerali. Possono comparire alterazioni sclerodermiformi. Le urine sono scure per l’eccesso di uroporfirine, con fluorescenza rosso-arancio alla lampada di Wood.
La protoporfiria eritropoietica esordisce nell’infanzia con dolore urente, eritema ed edema della cute dopo pochi minuti di esposizione al sole, spesso senza bolle evidenti; la protoporfirina è liposolubile e viene eliminata con la bile, per cui le urine sono normali, mentre si possono avere calcolosi biliare e, raramente, epatopatia grave. La porfiria eritropoietica congenita, o malattia di Günther, è rarissima e grave: fotosensibilità mutilante, eritrodontia, anemia emolitica e splenomegalia.
Diagnosi della porfiria
Davanti al sospetto di attacco acuto l’esame chiave è la ricerca del porfobilinogeno urinario, quantitativa o almeno semiquantitativa, su un campione estemporaneo, insieme all’ALA: durante l’attacco i valori sono nettamente aumentati, e un porfobilinogeno normale in piena crisi esclude in pratica una porfiria acuta come causa dei sintomi. Il dosaggio deve essere eseguito rapidamente, proteggendo il campione dalla luce. Una volta confermato l’aumento, si distingue la forma con il dosaggio delle porfirine urinarie, fecali e plasmatiche, con la fluorescenza plasmatica e con il dosaggio enzimatico; il test genetico conferma la diagnosi e permette lo screening dei familiari.
Nella porfiria cutanea tarda si trovano uroporfirine urinarie elevate, con un pattern caratteristico di porfirine plasmatiche e fecali. Vanno sempre ricercati i fattori associati: test per HCV e HIV, assetto marziale con ferritina e saturazione della transferrina, studio delle mutazioni HFE, funzionalità epatica. Nella protoporfiria eritropoietica è aumentata la protoporfirina eritrocitaria libera.
Terapia
L’attacco acuto è un’urgenza. Il primo passo è sospendere i farmaci scatenanti e correggere il digiuno. Il trattamento specifico è l’emina endovenosa, che ripristina il pool di eme epatico, inibisce l’ALA sintasi e riduce rapidamente la produzione di precursori: va iniziata presto, perché l’efficacia sulla neuropatia già instaurata è minore. Il carico di carboidrati, con glucosio endovenoso, ha un effetto analogo ma più debole ed è indicato negli attacchi lievi o in attesa dell’emina. Si usano analgesici oppioidi per il dolore, antiemetici sicuri, beta-bloccanti per tachicardia e ipertensione, e si corregge con cautela l’iponatriemia. Le convulsioni sono un problema, perché molti antiepilettici sono pericolosi: si preferiscono farmaci considerati sicuri, come il gabapentin o le benzodiazepine di breve durata.
Nei pazienti con attacchi ricorrenti è disponibile il givosiran, un piccolo RNA interferente che riduce la sintesi epatica di ALA sintasi e quindi la frequenza degli attacchi. Il trapianto di fegato è un’opzione estrema nei casi refrattari. La prevenzione si basa sull’educazione: consultare elenchi aggiornati di farmaci sicuri, evitare digiuno, alcol e fumo, gestire le infezioni.
Nella porfiria cutanea tarda la terapia consiste nella riduzione del ferro epatico con salassi ripetuti oppure nell’uso di idrossiclorochina a basso dosaggio, insieme alla rimozione dei fattori precipitanti e al trattamento dell’epatite C con antivirali ad azione diretta. La fotoprotezione con schermi fisici è fondamentale in tutte le forme cutanee; nella protoporfiria eritropoietica è disponibile l’afamelanotide, un analogo dell’ormone stimolante i melanociti.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
L’attacco acuto va distinto dalle cause chirurgiche di addome acuto, dalla pancreatite, dalla colica renale, dall’intossicazione da piombo, che inibisce ALA deidratasi e ferrochelatasi e dà quadri simili, dalla sindrome di Guillain-Barré e dalle psicosi acute. Le lesioni della porfiria cutanea tarda vanno distinte dalla pseudoporfiria da farmaci, come FANS, diuretici e tetracicline, o da dialisi, che ha la stessa clinica ma porfirine normali, e dall’epidermolisi bollosa acquisita.
Gli errori tipici sono ricorrenti. Il primo è prescrivere un barbiturico o un antiepilettico induttore a un paziente in crisi con convulsioni. Il secondo è credere che la porfiria cutanea tarda dia attacchi acuti: non li dà. Il terzo è confondere le forme in cui le urine sono scure con quelle in cui sono normali: nella protoporfiria eritropoietica le urine sono normali. Il quarto è dimenticare l’emina come terapia di prima scelta dell’attacco grave, sostituendola con il solo glucosio. Infine, un dolore addominale con iponatriemia, ipertensione e debolezza muscolare in una giovane donna non va liquidato come disturbo funzionale.
Come cade la porfiria al concorso
Il Concorso SSM propone tipicamente un caso di dolore addominale ricorrente con addome trattabile, iponatriemia e neuropatia dopo l’assunzione di un farmaco o un periodo di digiuno, chiedendo la diagnosi, l’esame di primo livello, cioè il porfobilinogeno urinario, o la terapia, cioè l’emina. Un secondo filone riguarda la porfiria cutanea tarda in un paziente con epatite C o abuso alcolico, con la richiesta dell’enzima difettivo o della terapia con salassi. Un terzo filone è biochimico: l’enzima limitante della via, la sede mitocondriale o citoplasmatica delle reazioni, il ruolo del piombo. Allenarsi su questi schemi con casi ben commentati è decisivo: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che spiegano ogni distrattore e ti aiutano a fissare le associazioni.
In sintesi
La porfiria è un gruppo di difetti della sintesi dell’eme. Le forme acute, con in testa la porfiria acuta intermittente da deficit di porfobilinogeno deaminasi, danno attacchi di dolore addominale, disautonomia, neuropatia, sintomi psichiatrici e iponatriemia, scatenati da farmaci induttori, digiuno, alcol e ormoni; si diagnosticano con il porfobilinogeno urinario e si trattano con emina e carboidrati. Le forme cutanee, con in testa la porfiria cutanea tarda da deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi, danno fotosensibilità e bolle, si associano a ferro, alcol, HCV e HIV e si curano con salassi o idrossiclorochina. Al concorso servono le associazioni, i farmaci a rischio e l’esame giusto al momento giusto.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.