Concorso SSM

Sindrome di Crigler Najjar: tipo 1 e 2 per il concorso

6 Ottobre 2026 · admin

La sindrome di Crigler Najjar è un’iperbilirubinemia ereditaria a prevalenza non coniugata causata dal deficit, totale o parziale, dell’enzima epatico UGT1A1, che coniuga la bilirubina con l’acido glucuronico. A differenza della più nota sindrome di Gilbert, può essere una malattia grave, perché la bilirubina non coniugata attraversa la barriera ematoencefalica e, a concentrazioni elevate, provoca un danno neurologico irreversibile. Per il Concorso Nazionale SSM è un argomento classico: va saputa distinguere nei due tipi, collegata alla risposta al fenobarbital e inserita nel ragionamento differenziale dell’ittero neonatale e dell’adulto giovane.

Che cos’è la sindrome di Crigler Najjar

Il metabolismo della bilirubina prevede tre tappe epatiche: captazione dal plasma, coniugazione e escrezione nella bile. La coniugazione rende la bilirubina idrosolubile e la trasforma in mono- e diglucuronide grazie all’enzima uridin-difosfo-glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Senza questo passaggio la bilirubina resta liposolubile, si accumula nel plasma legata all’albumina e non può essere eliminata con la bile in quantità adeguata.

Nella sindrome di Crigler Najjar l’attività di UGT1A1 è assente o fortemente ridotta. Si distinguono due forme. Il tipo 1 è caratterizzato da attività enzimatica assente: l’iperbilirubinemia è grave fin dai primi giorni di vita e il rischio di encefalopatia bilirubinica (kernittero) è elevato. Il tipo 2, chiamato anche sindrome di Arias, presenta un’attività residua ridotta ma non nulla: l’iperbilirubinemia è più moderata, il rischio neurologico è minore e il quadro è compatibile con una vita normale nella maggior parte dei casi.

In entrambe le forme gli altri indici epatici sono normali e il fegato è istologicamente integro: il problema è esclusivamente biochimico e riguarda la coniugazione.

Genetica ed eziopatogenesi

La malattia è autosomica recessiva ed è dovuta a mutazioni del gene UGT1A1, lo stesso gene coinvolto nella sindrome di Gilbert. La differenza sta nel tipo e nell’impatto delle mutazioni. Nella sindrome di Gilbert il difetto più comune riguarda la regione promotrice, con una variante che riduce l’espressione dell’enzima ma lascia un’attività sufficiente nella maggior parte delle situazioni. Nella sindrome di Crigler Najjar le mutazioni colpiscono invece le regioni codificanti: nel tipo 1 producono un enzima non funzionante o assente, nel tipo 2 un enzima con attività molto ridotta.

Si può immaginare un continuum di gravità: Gilbert, la forma più lieve e frequente; Crigler Najjar tipo 2, intermedia; Crigler Najjar tipo 1, la più grave. Questo spettro aiuta a ricordare sia le differenze cliniche sia la risposta alla terapia induttrice.

Il danno d’organo dipende dalla neurotossicità della bilirubina non coniugata libera, cioè della quota non legata all’albumina. Nel neonato la barriera ematoencefalica è più permeabile e la capacità di legame dell’albumina è più facilmente saturata, per esempio in presenza di acidosi, ipoalbuminemia, prematurità o farmaci che competono per il legame. La bilirubina libera si deposita nei nuclei della base, nell’ippocampo e nei nuclei del tronco encefalico, determinando il quadro del kernittero.

Clinica del tipo 1 e del tipo 2

Il tipo 1 si manifesta nei primi giorni di vita con un ittero intenso e persistente, che supera di gran lunga la durata e l’intensità dell’ittero fisiologico. Senza trattamento il neonato è esposto all’encefalopatia bilirubinica acuta, con letargia, ipotonia, difficoltà di suzione, poi ipertonia, opistotono, pianto acuto e crisi convulsive. Chi sopravvive può sviluppare la forma cronica: paralisi cerebrale atetoide, sordità neurosensoriale, paralisi dello sguardo verso l’alto, displasia dello smalto dentario e deficit cognitivo variabile. Anche nell’età adulta il rischio non scompare: infezioni, digiuno o interventi chirurgici possono innalzare la bilirubina e scatenare un danno neurologico tardivo.

Il tipo 2 ha un esordio spesso più sfumato, talvolta nel periodo neonatale, talvolta più avanti, anche in adolescenza. L’ittero è di intensità moderata, fluttuante, peggiorato da digiuno, malattie intercorrenti, stress e anestesia. Il kernittero è raro, ma non impossibile durante gli episodi di scompenso. Il paziente è per il resto in buona salute.

In entrambe le forme mancano prurito, epatomegalia significativa e segni di epatopatia cronica. Le urine sono chiare, perché la bilirubina non coniugata, legata all’albumina, non passa nel filtrato glomerulare: non c’è bilirubinuria, a differenza delle iperbilirubinemie coniugate.

Diagnosi della sindrome di Crigler Najjar

Il primo passo è il frazionamento della bilirubina: la quota indiretta è nettamente prevalente e quella diretta è normale o quasi. Gli indici di funzionalità epatica, cioè transaminasi, fosfatasi alcalina, gamma-GT, albumina e tempo di protrombina, sono nella norma. L’esclusione dell’emolisi è fondamentale: emocromo, reticolociti, LDH, aptoglobina, test di Coombs e striscio periferico devono risultare normali.

Il secondo elemento è la risposta al fenobarbital, un induttore enzimatico che aumenta l’espressione di UGT1A1. Nel tipo 2 la somministrazione di fenobarbital riduce in modo significativo la bilirubinemia, perché c’è un enzima residuo da indurre; nel tipo 1 la risposta è nulla, perché l’enzima manca. Questo test terapeutico-diagnostico è il criterio storico di distinzione ed è ancora oggi il dato più chiesto nei quiz.

Altri strumenti diagnostici sono l’analisi della bile, che nel tipo 1 contiene tracce minime di bilirubina coniugata e nel tipo 2 una prevalenza di monoglucuronide, e soprattutto l’analisi genetica del gene UGT1A1, che conferma la diagnosi e consente la consulenza genetica familiare. La biopsia epatica non serve alla diagnosi, perché l’istologia è normale.

Gestione e terapia

La terapia è diversa nei due tipi. Nel tipo 1 il pilastro è la fototerapia intensiva e prolungata, che trasforma la bilirubina in fotoisomeri idrosolubili eliminabili con bile e urine senza bisogno di coniugazione. Nel neonato la fototerapia viene spesso associata, nei momenti di picco, all’exsanguinotrasfusione. Con la crescita la fototerapia diventa progressivamente meno efficace, perché aumenta lo spessore cutaneo e si riduce il rapporto superficie/volume; molti pazienti devono comunque sottoporsi a lunghe sedute quotidiane, con un impatto notevole sulla qualità della vita.

Durante gli episodi acuti di aumento della bilirubina possono essere usate la plasmaferesi e misure di supporto. Agenti che legano la bilirubina nell’intestino, come il calcio fosfato o la colestiramina, sono stati usati come aiuto adiuvante. Il trattamento definitivo del tipo 1 è il trapianto di fegato, che sostituisce l’organo carente di enzima; terapie cellulari e geniche sono oggetto di ricerca, con l’obiettivo di reintrodurre un’attività UGT1A1 sufficiente.

Nel tipo 2 il trattamento si basa sul fenobarbital, che di solito riduce la bilirubina a livelli che non costituiscono un rischio neurologico. È importante evitare i fattori scatenanti, trattare tempestivamente le infezioni e porre attenzione ai farmaci che spiazzano la bilirubina dall’albumina, come alcuni sulfamidici e salicilati, o che sono metabolizzati da UGT1A1, come l’irinotecan, la cui tossicità aumenta in presenza di attività enzimatica ridotta. Il paziente deve essere informato della diagnosi per segnalarla in caso di interventi o nuove terapie.

Diagnosi differenziale

Il primo diagnostico differenziale nel neonato è l’ittero neonatale fisiologico e da latte materno. L’ittero fisiologico compare dopo le prime 24 ore e si risolve spontaneamente in pochi giorni; l’ittero da latte materno è più prolungato ma resta moderato e regredisce. Un ittero precoce, intenso e persistente, con emolisi esclusa, deve invece far pensare a un difetto di coniugazione. Vanno considerate anche l’ipotiroidismo congenito, la stenosi ipertrofica del piloro e le malattie emolitiche come l’incompatibilità materno-fetale, la sferocitosi ereditaria e il deficit di G6PD.

Nell’adolescente e nell’adulto la diagnosi differenziale principale è con la sindrome di Gilbert. Entrambe hanno bilirubina indiretta, enzimi normali, assenza di emolisi e peggioramento con il digiuno. Nella Gilbert però l’aumento è lieve, la condizione è molto frequente e non c’è alcun rischio neurologico; nel Crigler Najjar tipo 2 i valori sono più alti e persistenti.

Le iperbilirubinemie a prevalenza coniugata, come la sindrome di Dubin-Johnson, la sindrome di Rotor e le forme colestatiche, si escludono con il semplice frazionamento, con la bilirubinuria e, nelle colestasi, con l’aumento di fosfatasi alcalina e gamma-GT.

Errori tipici dei candidati

L’errore più frequente è invertire i due tipi nella risposta al fenobarbital. La regola è semplice: risponde chi ha ancora un po’ di enzima, quindi il tipo 2. Il secondo errore è attribuire alla sindrome di Crigler Najjar una bilirubina coniugata, magari per assonanza con Dubin Johnson: Gilbert e Crigler Najjar sono difetti di coniugazione e quindi danno bilirubina indiretta.

Un terzo errore è dimenticare che il rischio neurologico persiste anche dopo il periodo neonatale nel tipo 1, soprattutto durante infezioni e digiuno. Un quarto errore è proporre la biopsia epatica come esame diagnostico: l’istologia è normale e non aggiunge nulla. Infine, attenzione a non considerare “benigna” ogni iperbilirubinemia indiretta con enzimi normali: la sindrome di Gilbert lo è, la sindrome di Crigler Najjar tipo 1 no.

Come cade la sindrome di Crigler Najjar al concorso

Il quesito più classico è un caso clinico neonatale: neonato a termine con ittero intenso e persistente, bilirubina indiretta molto elevata, test di Coombs negativo, emocromo e reticolociti normali, nessuna risposta al fenobarbital. La risposta è il tipo 1 e la domanda può chiedere la terapia definitiva, cioè il trapianto di fegato. Una variante descrive un adolescente con ittero moderato che si riduce con il fenobarbital: qui la risposta è il tipo 2.

Altre domande frequenti riguardano il gene coinvolto, la trasmissione autosomica recessiva, l’assenza di bilirubinuria, il confronto con la sindrome di Gilbert e le sedi del danno nel kernittero. In qualche quesito di farmacologia compare il legame fra UGT1A1 e la tossicità dell’irinotecan.

Per consolidare questi schemi è utile esercitarsi su casi clinici costruiti come quelli d’esame: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano passo per passo perché ogni distrattore è sbagliato, che è proprio ciò che serve con le iperbilirubinemie congenite.

In sintesi

La sindrome di Crigler Najjar è un difetto autosomico recessivo di UGT1A1 che causa iperbilirubinemia non coniugata con enzimi epatici normali, assenza di emolisi e assenza di bilirubinuria. Il tipo 1, con enzima assente, si presenta nel neonato con ittero grave e rischio elevato di kernittero, non risponde al fenobarbital e richiede fototerapia intensiva fino al trapianto di fegato. Il tipo 2, con attività residua, è più lieve e risponde al fenobarbital. Al concorso conta ricordare lo spettro Gilbert, tipo 2, tipo 1, il test del fenobarbital e la distinzione dalle iperbilirubinemie coniugate.

Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.

← Torna a tutte le notizie