Sindrome di Noonan: RASopatia, cuore e confronto Turner
6 Ottobre 2026 · admin
La sindrome di Noonan è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante appartenente al gruppo delle RASopatie, causata da mutazioni che iperattivano la via di segnale RAS-MAPK. Si caratterizza per bassa statura, dismorfismi del volto, collo corto e alato, cardiopatia congenita (tipicamente la stenosi valvolare polmonare displasica), anomalie della coagulazione e criptorchidismo. Per il Concorso SSM è la sindrome che viene sistematicamente messa a confronto con la sindrome di Turner, con cui condivide l’aspetto ma non il cariotipo: saperle distinguere è il vero obiettivo di studio.
Che cos’è la sindrome di Noonan
È una delle sindromi genetiche con cardiopatia più comuni ed è stata a lungo chiamata “Turner maschile” o “fenotipo Turner con cariotipo normale”, perché il quadro fisico ricorda quello della monosomia X ma compare in entrambi i sessi e con cariotipo normale. Oggi la si inquadra fra le RASopatie, una famiglia di condizioni dovute a mutazioni germinali di geni della via RAS-MAPK, che comprende anche la neurofibromatosi di tipo 1, la sindrome cardio-facio-cutanea, la sindrome di Costello e la sindrome di Noonan con lentiggini multiple (un tempo sindrome LEOPARD). Queste condizioni condividono tratti del volto, cardiopatie, bassa statura e, in misura diversa, una predisposizione ad alcuni tumori.
Genetica e meccanismo
Il gene più frequentemente coinvolto è PTPN11, che codifica la fosfatasi SHP2; seguono SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, LZTR1 e altri. Il meccanismo comune è un guadagno di funzione che rende più intensa o prolungata la trasmissione del segnale lungo la cascata RAS-RAF-MEK-ERK, che regola proliferazione, differenziazione e sopravvivenza cellulare in numerosi tessuti, compresi cuore, ossa, linfatici e sistema nervoso.
La trasmissione è autosomica dominante, con espressività molto variabile: un genitore può avere un quadro così lieve da essere riconosciuto solo dopo la diagnosi del figlio. Una quota rilevante dei casi è dovuta a mutazioni de novo. Ogni persona affetta ha un rischio del 50% di trasmettere la mutazione a ciascun figlio. Esistono forme rare con trasmissione recessiva legate a LZTR1. Esiste inoltre una correlazione genotipo-fenotipo utile: le mutazioni di PTPN11 si associano più spesso alla stenosi polmonare e alla bassa statura, quelle di RAF1 e RIT1 alla cardiomiopatia ipertrofica, quelle di SOS1 a uno sviluppo cognitivo generalmente normale e a capelli e cute più caratteristici.
Manifestazioni cliniche
Il volto è caratteristico ma cambia con l’età. Nel neonato e nel bambino piccolo si osservano ipertelorismo, rime palpebrali inclinate verso il basso, ptosi palpebrale, epicanto, orecchie basse e ruotate posteriormente con elice spesso, filtro profondo, collo corto con eccesso di cute nucale e attaccatura bassa dei capelli. Nell’adulto i tratti si attenuano e il volto diventa più triangolare. Il torace è largo con deformità caratteristica, pectus carenatum in alto e excavatum in basso, e capezzoli distanziati.
La cardiopatia è presente nella maggior parte dei pazienti ed è il principale fattore prognostico. La lesione più tipica è la stenosi polmonare valvolare con valvola displasica, ispessita e poco mobile, che risponde meno bene alla valvuloplastica con palloncino rispetto alle forme a cupola. Segue per importanza la cardiomiopatia ipertrofica, che può esordire nel lattante e ha una prognosi più impegnativa; meno frequenti sono il difetto interatriale, il difetto del canale atrioventricolare parziale e la tetralogia di Fallot. L’ECG mostra spesso un asse del QRS deviato a sinistra e verso l’alto con onde S profonde nelle derivazioni precordiali sinistre, anche in assenza di ipertrofia.
La bassa statura è postnatale: la lunghezza alla nascita è spesso normale e la crescita rallenta nei primi anni, con ritardo puberale e dell’età ossea. Nei maschi è frequente il criptorchidismo, che può compromettere la fertilità; nelle femmine la fertilità è in genere conservata, una differenza importante rispetto alla sindrome di Turner. Le anomalie linfatiche vanno dal linfedema agli arti alla chilotorace e all’igroma cistico fetale; in gravidanza si possono riscontrare aumento della translucenza nucale e polidramnios.
Fra le alterazioni ematologiche rientrano i difetti della coagulazione, con deficit di fattori come il fattore XI, alterazioni della funzione piastrinica e una tendenza a ecchimosi e sanguinamenti, da valutare prima di ogni intervento chirurgico. Le RASopatie predispongono inoltre a disordini mieloproliferativi transitori nel lattante e a un rischio aumentato di leucemia mielomonocitica giovanile. Lo sviluppo cognitivo è per lo più normale o con difficoltà lievi; possono essere presenti difficoltà di apprendimento, goffaggine motoria, problemi di linguaggio e di attenzione. Altri segni: difficoltà alimentari nel primo anno, strabismo, errori di refrazione, ipoacusia, scoliosi, malformazioni di Chiari, anomalie renali lievi.
Diagnosi della sindrome di Noonan
La diagnosi è innanzitutto clinica, sulla base di criteri che combinano volto tipico, cardiopatia, bassa statura, torace, familiarità e altri segni. La conferma molecolare si ottiene con un pannello multigenico per le RASopatie, oggi l’esame di riferimento; un test negativo non esclude la diagnosi se il quadro clinico è tipico, perché una parte dei pazienti non ha ancora una mutazione identificata. Il cariotipo è normale: questo dato, insieme alla presenza in entrambi i sessi, la distingue dalla sindrome di Turner.
Dopo la diagnosi servono ecocardiogramma ed ECG, valutazione della crescita, test della coagulazione con dosaggio dei fattori e funzionalità piastrinica, emocromo, ecografia renale, valutazione oculistica e audiologica, valutazione dello sviluppo. In epoca prenatale il sospetto nasce da translucenza nucale aumentata, igroma cistico, idrope, polidramnios o cardiopatia con cariotipo normale.
Terapia e presa in carico
La gestione è multidisciplinare e mirata alle singole manifestazioni. La stenosi polmonare significativa si tratta con valvuloplastica percutanea con palloncino, sapendo che nelle valvole displasiche il risultato può essere incompleto e può servire la chirurgia. La cardiomiopatia ipertrofica segue i principi generali, con beta-bloccanti, stratificazione del rischio aritmico e, quando necessario, interventi specifici; inibitori della via RAS-MAPK sono stati utilizzati in casi selezionati e gravi di cardiomiopatia infantile, ma non sono una terapia standard.
Per la bassa statura l’ormone della crescita è un’opzione terapeutica che migliora la velocità di crescita; richiede monitoraggio cardiologico, soprattutto in presenza di cardiomiopatia ipertrofica, e attenzione al rischio oncologico teorico legato alla via di segnale. Il criptorchidismo si corregge con orchidopessi precoce. Prima di interventi chirurgici o estrazioni dentarie va valutata la coagulazione e pianificata l’eventuale profilassi emostatica. Il supporto educativo, la logopedia e la fisioterapia aiutano nelle difficoltà di sviluppo. La consulenza genetica deve spiegare il rischio del 50% per i figli e l’importanza di esaminare i genitori, che potrebbero essere affetti in forma lieve.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
La differenziale più importante è con la sindrome di Turner: entrambe hanno bassa statura, collo alato, torace largo, linfedema e cardiopatia, ma nella Turner il cariotipo è 45,X o un mosaico, le pazienti sono femmine con insufficienza ovarica e la cardiopatia tipica è di sinistra (valvola aortica bicuspide e coartazione aortica); nella Noonan il cariotipo è normale, i pazienti sono di entrambi i sessi, la fertilità femminile è conservata e la cardiopatia tipica è di destra (stenosi polmonare). Altre differenziali sono le RASopatie affini: la sindrome cardio-facio-cutanea, con disabilità intellettiva più marcata e alterazioni cutanee e dei capelli; la sindrome di Costello, con cute lassa, papillomi e rischio tumorale più alto; la neurofibromatosi di tipo 1, con macchie caffellatte e neurofibromi, che può sovrapporsi in quadri “Noonan-like”; la sindrome di Noonan con lentiggini multiple. Va ricordata anche la sindrome di Williams, che però ha stenosi aortica sopravalvolare e ipercalcemia.
Gli errori tipici: dire che la sindrome di Noonan ha un cariotipo alterato; confondere stenosi polmonare e coartazione aortica nell’associazione con Turner e Noonan; credere che colpisca solo i maschi; ignorare i difetti della coagulazione prima di un intervento; dimenticare la cardiomiopatia ipertrofica; considerare la disabilità intellettiva grave come regola, mentre è l’eccezione.
Come cade la sindrome di Noonan al concorso
La sindrome di Noonan arriva al concorso quasi sempre sotto forma di confronto. Il caso tipico è un ragazzo con bassa statura, collo alato, ptosi, criptorchidismo e soffio sistolico al focolaio polmonare: la domanda chiede la diagnosi o la cardiopatia attesa. Oppure una ragazza con fenotipo “turneriano” ma cariotipo 46,XX e cicli regolari. Le domande di genetica chiedono il gene più frequente (PTPN11), la via coinvolta (RAS-MAPK) o la modalità di trasmissione (autosomica dominante). Nelle domande di cardiologia pediatrica compare nella lista delle associazioni fra sindromi e cardiopatie, insieme alla trisomia 21, alla Turner, alla Williams e alla DiGeorge, per cui conviene ripassarle insieme sulla pagina delle cardiopatie congenite.
Per esercitarsi sui confronti fra sindromi, che sono il terreno più insidioso, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano il ragionamento dietro ogni risposta. Chi guarda all’area pediatrica trova utile anche la nostra guida alla specializzazione in pediatria.
In sintesi
La sindrome di Noonan è una RASopatia autosomica dominante a espressività variabile, causata soprattutto da mutazioni con guadagno di funzione di PTPN11. Unisce volto tipico con ipertelorismo e ptosi, collo corto e alato, torace deformato, bassa statura postnatale, stenosi polmonare valvolare displasica o cardiomiopatia ipertrofica, criptorchidismo, difetti della coagulazione e sviluppo cognitivo per lo più normale. Il cariotipo è normale e la conferma viene dal pannello RASopatie. La gestione è multidisciplinare, con valvuloplastica, eventuale GH e attenzione all’emostasi. Al concorso la chiave è distinguerla dalla Turner: cariotipo, sesso, fertilità e cuore destro contro cuore sinistro.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.