Sindrome iper IgE (Job): genetica e clinica per l’SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La sindrome iper IgE è un gruppo di immunodeficienze primitive rare caratterizzate dalla triade classica di IgE sieriche molto elevate, eczema e infezioni ricorrenti di cute e polmone, in particolare da stafilococco. La forma storica è la sindrome di Job, descritta per la prima volta in pazienti con ascessi cutanei “freddi”, cioè privi dei segni classici di infiammazione. Oggi sappiamo che dietro questo quadro clinico si nascondono difetti genetici diversi, il più importante dei quali riguarda il gene STAT3. Per il Concorso SSM è un tema da conoscere bene, perché ha segni clinici molto caratteristici e si presta a casi clinici di riconoscimento.
Che cos’è la sindrome iper IgE
Con questo termine si indicano condizioni in cui un difetto dell’immunità, prevalentemente della via che porta alla differenziazione dei linfociti Th17, si associa a livelli molto elevati di IgE, eosinofilia, dermatite eczematosa a esordio precoce e infezioni ricorrenti. Le IgE elevate non sono la causa del difetto, ma un marcatore della disregolazione immunitaria. Per ricordare il ruolo fisiologico delle IgE e delle altre classi anticorpali puoi consultare la nostra pagina sulle immunoglobuline.
La classificazione attuale distingue la forma autosomica dominante, legata a mutazioni di STAT3, che è la sindrome di Job propriamente detta, da forme autosomiche recessive. Tra queste la più nota è il deficit di DOCK8, che oggi viene inquadrato fra le immunodeficienze combinate perché coinvolge in modo marcato anche i linfociti T e la risposta antivirale.
Genetica e patogenesi
Nella forma autosomica dominante le mutazioni di STAT3 hanno in genere un effetto dominante negativo: la proteina alterata interferisce con quella normale e riduce la segnalazione a valle di diverse citochine, tra cui IL-6, IL-21, IL-23 e IL-10. La conseguenza principale è la ridotta differenziazione dei linfociti Th17, che producono IL-17 e IL-22. Queste citochine reclutano i neutrofili e stimolano le cellule epiteliali di cute e mucose a produrre peptidi antimicrobici. Senza di esse la difesa contro Staphylococcus aureus e Candida è insufficiente proprio nei distretti dove questi microrganismi sono abituali. Molte mutazioni insorgono de novo, per cui la storia familiare può essere negativa.
STAT3 interviene anche nella biologia di tessuti non immunitari: osso, denti, connettivo, vasi. Questo spiega le manifestazioni extra-immunologiche tipiche della forma dominante, che la distinguono dalle altre forme. Nel deficit di DOCK8, invece, è compromessa la riorganizzazione del citoscheletro dei linfociti, con difetto di migrazione e di sopravvivenza delle cellule T e NK nei tessuti, soprattutto nella cute, da cui la predisposizione a infezioni virali cutanee gravi. Esistono altre forme rare con quadro simile, legate a geni diversi coinvolti nella stessa via, che è utile sapere esistere ma che difficilmente sono oggetto di domande specifiche.
Manifestazioni cliniche della forma da STAT3
L’esordio è spesso neonatale o nelle prime settimane di vita con un’eruzione papulopustolosa al volto e al cuoio capelluto che evolve in una dermatite eczematosa cronica, facilmente confusa con la dermatite atopica. La differenza sta nella sovrainfezione stafilococcica costante e negli ascessi.
Gli ascessi cutanei stafilococcici “freddi” sono il segno più caratteristico: raccolte anche voluminose con scarso calore, arrossamento e dolore, perché la risposta infiammatoria locale è ridotta. Sul piano respiratorio i pazienti presentano polmoniti ricorrenti da stafilococco, pneumococco ed Haemophilus, che guariscono lasciando pneumatoceli, cavità aeree persistenti, e bronchiectasie. Queste cavità possono poi essere colonizzate da Pseudomonas e da funghi filamentosi come Aspergillus, con un peggioramento importante della prognosi. Spesso i segni sistemici di infezione, come la febbre alta e l’aumento degli indici di flogosi, sono meno evidenti del previsto.
La candidosi mucocutanea cronica, orale, ungueale e vaginale, è frequente. Le manifestazioni non immunologiche comprendono una facies caratteristica, che si delinea con l’adolescenza, con naso largo, fronte prominente, cute facciale ruvida e asimmetria; la ritenzione dei denti decidui, che non cadono spontaneamente e ostacolano l’eruzione dei permanenti; scoliosi, iperestensibilità articolare e fratture per traumi minimi; anomalie craniche e vascolari, inclusi aneurismi delle arterie di medio calibro. È descritto anche un aumento del rischio di linfomi.
Le differenze del deficit di DOCK8
Nel deficit di DOCK8 prevalgono le infezioni virali cutanee estese e persistenti, come quelle da papillomavirus, herpes simplex, varicella-zoster e mollusco contagioso, le allergie alimentari gravi con possibile anafilassi, l’asma e una maggiore incidenza di neoplasie, in particolare carcinomi cutanei associati a virus e linfomi. Mancano invece le anomalie scheletriche, dentali e i pneumatoceli tipici della forma da STAT3. Il decorso è più grave e la mortalità più elevata.
Diagnosi
Il sospetto nasce dalla combinazione di eczema precoce, ascessi stafilococcici ricorrenti, polmoniti con esiti cavitari e IgE molto elevate. Gli esami di laboratorio mostrano IgE totali marcatamente aumentate, spesso molto più alte di quanto si osservi nella dermatite atopica comune, ed eosinofilia. Le altre immunoglobuline sono in genere normali, ma la risposta anticorpale specifica può essere ridotta. Nella forma da STAT3 i linfociti Th17 circolanti sono ridotti o assenti, dato valutabile in citometria in centri specializzati.
Esistono sistemi a punteggio clinico che combinano segni immunologici e non immunologici per stimare la probabilità della forma dominante; per il concorso basta sapere che esistono e che la diagnosi definitiva è genetica. L’imaging del torace documenta pneumatoceli e bronchiectasie; l’esame dentale e la valutazione ortopedica completano il quadro.
La diagnosi differenziale principale è con la dermatite atopica grave, in cui le IgE possono essere molto alte ma mancano ascessi profondi, polmoniti con pneumatoceli e segni scheletrici. Altre condizioni da considerare sono la sindrome di Wiskott-Aldrich, che associa eczema, infezioni e piastrinopenia con piastrine piccole, la malattia granulomatosa cronica, con ascessi da germi catalasi-positivi ma IgE non caratteristicamente elevate, e le forme di immunodeficienza combinata con eczema ed eosinofilia.
Gestione e terapia
La terapia della forma da STAT3 è prevalentemente preventiva e di supporto. La profilassi antibiotica antistafilococcica a lungo termine, frequentemente con cotrimossazolo, riduce gli episodi infettivi; in molti pazienti si associa una profilassi antifungina. La cura della cute è fondamentale: emollienti, antisettici diluiti, trattamento rapido delle sovrainfezioni. Gli ascessi vanno drenati quando necessario. In pazienti selezionati con infezioni ricorrenti nonostante la profilassi o con risposta anticorpale difettosa si utilizza la terapia sostitutiva con immunoglobuline.
La chirurgia polmonare per i pneumatoceli è delicata, perché la guarigione dei tessuti è difficile e le complicanze sono frequenti; va riservata a centri esperti. Sono importanti il monitoraggio odontoiatrico con eventuale estrazione dei denti decidui ritenuti, il controllo della scoliosi e la sorveglianza delle complicanze vascolari. Nel deficit di DOCK8 il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è il trattamento di scelta, perché corregge il difetto immunitario e riduce il rischio di neoplasie; nella forma da STAT3 il trapianto è riservato a casi selezionati.
Errori tipici
Il primo errore è considerare la sindrome iper IgE una semplice dermatite atopica grave, trascurando gli ascessi profondi e le polmoniti con esiti cavitari. Il secondo è attendere febbre e indici di infiammazione elevati prima di sospettare un’infezione: in questi pazienti i segni sistemici sono spesso attenuati. Il terzo è pensare che il problema siano le IgE elevate e tentare di ridurle: sono un marcatore, non la causa. Il quarto è attribuire le infezioni virali cutanee gravi alla forma da STAT3, mentre sono tipiche del deficit di DOCK8. Il quinto è dimenticare le manifestazioni scheletriche e dentali, che sono spesso la chiave del riconoscimento nei quiz.
Come cade la sindrome iper IgE al concorso
Al concorso la sindrome iper IgE compare soprattutto come caso clinico da riconoscere: un bambino o un adolescente con eczema dalla nascita, ascessi stafilococcici senza segni infiammatori, polmoniti ricorrenti con pneumatoceli, denti decidui ritenuti e IgE molto alte. Le domande chiedono il gene coinvolto (STAT3), il difetto immunologico (ridotta differenziazione Th17), il microrganismo tipico (Staphylococcus aureus), l’associazione con la candidosi mucocutanea o la differenza con il deficit di DOCK8. In altri casi la sindrome è un distrattore in domande sulla malattia granulomatosa cronica o sulla sindrome di Wiskott-Aldrich.
Per esercitarsi a distinguere le immunodeficienze primitive in base a pochi indizi clinici è utile la Piattaforma Accademia, con simulazioni commentate che spiegano il ragionamento dietro ogni opzione. Conviene affiancare lo studio a quello dell’immunodeficienza combinata grave, per fissare le differenze tra difetti umorali, combinati e di fagocitosi.
In sintesi
La sindrome iper IgE comprende immunodeficienze primitive con IgE molto elevate, eosinofilia, eczema precoce e infezioni ricorrenti di cute e polmone. La forma dominante da mutazioni di STAT3, la sindrome di Job, deriva da un difetto Th17 e si associa ad ascessi stafilococcici freddi, polmoniti con pneumatoceli, candidosi, facies tipica, denti decidui ritenuti, scoliosi e fratture. Il deficit di DOCK8 si distingue per infezioni virali cutanee, allergie gravi e neoplasie. La terapia si basa su profilassi antibiotica e antifungina e cura della cute; il trapianto è di scelta nel deficit di DOCK8.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.