Encefalite autoimmune: anti-NMDAR, LGI1 e terapia (SSM)
6 Ottobre 2026 · admin
L’encefalite autoimmune è un gruppo di malattie infiammatorie del cervello in cui il danno è provocato dal sistema immunitario, che produce anticorpi o linfociti diretti contro antigeni neuronali. Si manifesta con disturbi psichiatrici, deficit di memoria, crisi epilettiche, disturbi del movimento e alterazioni della coscienza, spesso in pazienti giovani e precedentemente sani. È una diagnosi da non perdere perché, a differenza di molte malattie neurologiche, è trattabile: una immunoterapia precoce migliora in modo netto l’esito. Per il Concorso SSM è un argomento moderno, che collega neurologia, psichiatria, oncologia e ginecologia.
Che cos’è l’encefalite autoimmune
Con il termine encefalite autoimmune si indicano condizioni in cui l’infiammazione cerebrale non è causata direttamente da un agente infettivo ma da una risposta immunitaria rivolta contro il tessuto nervoso. Una distinzione fondamentale, molto amata dai quesiti, separa due grandi gruppi in base alla localizzazione dell’antigene bersaglio.
Nel primo gruppo gli anticorpi sono diretti contro antigeni di superficie o sinaptici, come il recettore NMDA, LGI1, CASPR2, il recettore GABA-B, il recettore AMPA e il recettore GABA-A. Questi anticorpi sono patogeni: alterano la funzione del recettore, ad esempio provocandone l’internalizzazione, ma in genere non uccidono il neurone. Ne deriva una malattia potenzialmente reversibile, con buona risposta all’immunoterapia e associazione tumorale variabile.
Nel secondo gruppo gli anticorpi sono diretti contro antigeni intracellulari, come Hu, Ma2, CV2, anfifisina, Yo e Ri. Sono le classiche sindromi neurologiche paraneoplastiche: l’anticorpo è un marcatore, mentre il danno è mediato da linfociti T citotossici che distruggono i neuroni. La risposta all’immunoterapia è scarsa, l’associazione con un tumore è molto forte e la prognosi è peggiore. Un caso a parte è l’anticorpo anti-GAD, diretto contro un enzima intracellulare e associato a sindrome della persona rigida, atassia cerebellare ed epilessia del lobo temporale, raramente paraneoplastico.
Eziopatogenesi
I fattori scatenanti principali sono due: i tumori e le infezioni. Nel primo caso il tumore esprime un antigene neuronale (ad esempio il recettore NMDA nel tessuto nervoso di un teratoma ovarico) e la risposta immunitaria contro il tumore colpisce anche il cervello. Nel secondo caso un’infezione del sistema nervoso centrale innesca l’autoimmunità: l’esempio paradigmatico è l’encefalite anti-NMDAR che compare settimane dopo un’encefalite erpetica, spiegando molte “ricadute” di encefalite da herpes con movimenti anomali soprattutto nei bambini.
Un’ulteriore causa moderna è rappresentata dagli inibitori dei checkpoint immunitari usati in oncologia, che possono slatentizzare sindromi neurologiche autoimmuni. In molti pazienti, infine, non si identifica alcun fattore scatenante. Alcune associazioni con aplotipi HLA, per esempio nella forma anti-LGI1, suggeriscono una predisposizione genetica.
Quadro clinico
L’esordio è tipicamente subacuto, nell’arco di giorni o poche settimane, con deficit della memoria di lavoro, alterazione dello stato mentale o sintomi psichiatrici, spesso accompagnati da crisi epilettiche. Ogni forma ha però un profilo riconoscibile.
L’encefalite anti-NMDAR è la più frequente e colpisce soprattutto giovani donne e bambini. Spesso c’è un prodromo simil-influenzale, seguito da sintomi psichiatrici floridi (ansia, agitazione, comportamento bizzarro, deliri, allucinazioni) che portano il paziente in psichiatria. Seguono riduzione del linguaggio fino al mutismo, crisi epilettiche, discinesie orofacciali e degli arti, catatonia, riduzione del livello di coscienza e instabilità autonomica con tachicardia o bradicardia, ipertermia, oscillazioni pressorie e ipoventilazione che può richiedere la terapia intensiva. Nelle giovani donne va cercato un teratoma ovarico.
L’encefalite anti-LGI1 colpisce più spesso uomini adulti e anziani e si presenta come encefalite limbica con disturbi di memoria, confusione e crisi. Il segno caratteristico sono le crisi distoniche facio-brachiali: brevissime contrazioni di un lato del volto e del braccio omolaterale, molto frequenti nel corso della giornata, che precedono spesso il deterioramento cognitivo. È comune l’iponatriemia. La forma anti-CASPR2 si associa a ipereccitabilità dei nervi periferici (neuromiotonia), dolore, disturbi del sonno e disautonomia, quadro noto come sindrome di Morvan, talora con timoma. L’encefalite anti-GABA-B si manifesta con crisi refrattarie ed è spesso associata al microcitoma polmonare.
Diagnosi dell’encefalite autoimmune
I criteri clinici internazionali permettono di porre una diagnosi di encefalite autoimmune “possibile” sulla base di elementi clinici e paraclinici, senza attendere il risultato degli anticorpi, che può richiedere giorni o settimane. Gli elementi sono un esordio subacuto di deficit della memoria, alterazione mentale o sintomi psichiatrici, associato ad almeno uno tra nuovi segni neurologici focali, crisi epilettiche non spiegate, pleiocitosi liquorale o reperti di risonanza suggestivi di encefalite, dopo esclusione ragionevole di cause alternative. Questo approccio consente di iniziare presto l’immunoterapia.
L’esame del liquor mostra spesso una lieve pleiocitosi linfocitaria, proteine normali o lievemente aumentate e talvolta bande oligoclonali; un liquor normale non esclude la diagnosi, soprattutto nella forma anti-LGI1. La ricerca anticorpale va eseguita sia su siero sia su liquor: per l’anti-NMDAR il liquor è più sensibile e specifico del siero. La risonanza magnetica dell’encefalo può mostrare iperintensità in T2/FLAIR dei lobi temporali mesiali, uni o bilaterali, nelle encefaliti limbiche, ma nell’anti-NMDAR è normale in una buona parte dei casi.
L’elettroencefalogramma mostra spesso rallentamento diffuso o attività epilettica; nell’anti-NMDAR è descritto un pattern caratteristico chiamato “extreme delta brush”. Fondamentale, infine, la ricerca della neoplasia associata: ecografia transvaginale e risonanza pelvica per il teratoma ovarico, TC del torace per microcitoma e timoma, ecografia testicolare nei maschi, PET total body nei casi dubbi. Se la ricerca iniziale è negativa e l’anticorpo è ad alto rischio paraneoplastico, va ripetuta nel tempo.
Terapia
Il principio cardine è trattare presto. L’immunoterapia di prima linea comprende boli di metilprednisolone ad alte dosi, immunoglobuline endovena e plasmaferesi, da sole o in combinazione; i corticosteroidi sono spesso il primo passo, associati alle immunoglobuline nelle forme più gravi. Se dopo alcune settimane la risposta è insufficiente, si passa alla seconda linea con rituximab, che deplete i linfociti B, o ciclofosfamide. Nelle forme con anticorpi contro antigeni intracellulari si preferiscono strategie dirette contro i linfociti T, con risultati però modesti.
La rimozione del tumore è parte integrante della terapia: nell’encefalite anti-NMDAR l’asportazione del teratoma ovarico, associata all’immunoterapia, migliora l’esito e riduce le recidive. La terapia sintomatica comprende i farmaci antiepilettici per le crisi, che però spesso rispondono meglio all’immunoterapia che ai soli antiepilettici (tipico delle crisi distoniche facio-brachiali), la gestione della disautonomia, della catatonia e dell’agitazione. Gli antipsicotici vanno usati con cautela, perché questi pazienti sono più esposti a reazioni avverse gravi simili alla sindrome neurolettica maligna. Il recupero dell’anti-NMDAR è spesso lento, nell’arco di mesi, e le recidive sono possibili.
Diagnosi differenziale
Il primo differenziale è l’encefalite infettiva, soprattutto da herpes simplex, che va esclusa con PCR liquorale e coperta con aciclovir all’esordio. Seguono i disturbi psichiatrici primari, come il primo episodio psicotico: segnali d’allarme sono la rapidità di comparsa, la presenza di crisi, discinesie, disautonomia, riduzione della coscienza, l’intolleranza agli antipsicotici e un liquor infiammatorio.
Vanno poi considerate le encefalopatie metaboliche e tossiche, la malattia di Creutzfeldt-Jakob, che ha un decorso rapidamente progressivo e reperti specifici di risonanza, le vasculiti del sistema nervoso centrale, il lupus neuropsichiatrico, l’encefalopatia di Hashimoto (oggi definita encefalopatia steroido-responsiva associata a tiroidite autoimmune), i linfomi, i gliomi del lobo temporale, lo stato epilettico non convulsivo e la sindrome di Wernicke. Nel bambino entrano in diagnosi differenziale l’encefalomielite acuta disseminata e le malattie metaboliche.
Errori tipici
L’errore più comune è inquadrare come malattia psichiatrica primaria una giovane donna con psicosi acuta, senza notare crisi, discinesie o instabilità autonomica, e senza eseguire puntura lombare e ricerca anticorpale. Un secondo errore è attendere il risultato degli anticorpi prima di iniziare l’immunoterapia, quando i criteri clinici consentono già di trattare. Un terzo è cercare l’anti-NMDAR solo nel siero, con il rischio di falsi negativi.
Altri errori classici: dimenticare la ricerca del teratoma, scambiare le crisi distoniche facio-brachiali per disturbi del movimento funzionali o tic, sottovalutare l’iponatriemia nella forma anti-LGI1, considerare un liquor o una risonanza normali sufficienti a escludere la diagnosi, e confondere il comportamento degli anticorpi di superficie, di solito reversibili, con quello degli anticorpi intracellulari onconeurali, a prognosi peggiore.
Come cade l’encefalite autoimmune al concorso
Nei quesiti l’encefalite autoimmune compare con scenari ricorrenti. Il più classico: giovane donna con sintomi psichiatrici acuti, poi crisi epilettiche, movimenti orofacciali anomali e instabilità autonomica; si chiede l’anticorpo da ricercare (anti-NMDAR) e l’esame per cercare il tumore associato (ecografia pelvica per teratoma ovarico). Un secondo scenario: uomo anziano con disturbi di memoria, iponatriemia e brevi contrazioni del volto e del braccio, con risposta alla domanda “anti-LGI1”.
Altre domande chiedono di distinguere anticorpi di superficie e intracellulari per prognosi e risposta terapeutica, di indicare la prima linea terapeutica (steroidi, immunoglobuline, plasmaferesi) e la seconda (rituximab, ciclofosfamide), o di riconoscere l’encefalite anti-NMDAR come complicanza dell’encefalite erpetica. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia permettono di esercitarsi proprio su questi casi, con la spiegazione di ogni distrattore. Chi è interessato all’area neurologica o psichiatrica può approfondire anche la specializzazione in neurologia.
In sintesi
L’encefalite autoimmune è un’infiammazione cerebrale immunomediata che si presenta in modo subacuto con disturbi psichiatrici, deficit di memoria, crisi, disturbi del movimento e alterazione della coscienza. Le forme con anticorpi contro antigeni di superficie, come anti-NMDAR e anti-LGI1, rispondono bene all’immunoterapia; quelle con anticorpi contro antigeni intracellulari sono soprattutto paraneoplastiche e hanno prognosi peggiore. La diagnosi si basa su clinica, liquor, risonanza, EEG e ricerca degli anticorpi su siero e liquor, con ricerca sistematica del tumore. La terapia prevede immunoterapia precoce di prima linea, seconda linea nei non responsivi e rimozione della neoplasia quando presente. Pensarci davanti a una psicosi atipica è il passo più importante.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.