Policitemia secondaria: cause e diagnosi per il SSM
6 Ottobre 2026 · admin
La policitemia secondaria è un aumento della massa eritrocitaria dovuto a uno stimolo esterno al midollo osseo, quasi sempre mediato dall’eritropoietina. A differenza della policitemia vera, che è una neoplasia mieloproliferativa in cui il midollo produce globuli rossi in modo autonomo, nella forma secondaria il midollo è sano e risponde in modo appropriato o inappropriato a un segnale che arriva da fuori: un’ipossia cronica, un tumore che secerne eritropoietina, un farmaco o un ormone. Per il Concorso SSM è un tema di ragionamento diagnostico puro, perché il punto non è riconoscere l’eritrocitosi, ma capire da dove viene.
In questo articolo affrontiamo definizione, classificazione, fisiopatologia, cause principali, quadro clinico, percorso diagnostico, gestione, errori tipici e il modo in cui l’argomento viene proposto nei quiz. È materiale di studio, non un’indicazione per casi personali.
Che cos’è la policitemia secondaria
Il termine policitemia, o eritrocitosi, indica un aumento di emoglobina ed ematocrito oltre i limiti di riferimento per età e sesso. È utile distinguere subito la policitemia relativa, o spuria, in cui la massa eritrocitaria è normale ma il volume plasmatico è ridotto, come nella disidratazione, nell’uso di diuretici o nella cosiddetta sindrome di Gaisböck, dalla policitemia assoluta, in cui la massa eritrocitaria è davvero aumentata.
Le policitemie assolute si dividono in primarie e secondarie. Nelle primarie il difetto è intrinseco ai progenitori eritroidi: la forma principale è la policitemia vera, legata quasi sempre a mutazioni di JAK2, a cui si aggiungono rare forme congenite con mutazioni del recettore dell’eritropoietina. Nelle secondarie il midollo è normale e il motore dell’eritrocitosi è un aumento dell’eritropoietina o, più raramente, di altri fattori di crescita eritroidi. La conseguenza pratica è semplice da ricordare: nella policitemia vera l’eritropoietina è bassa, nella policitemia secondaria è normale o alta.
Fisiopatologia: il ruolo dell’eritropoietina
L’eritropoietina è prodotta soprattutto dalle cellule interstiziali peritubulari del rene, che funzionano come un sensore dell’ossigenazione tissutale. In condizioni di ipossia si stabilizzano i fattori inducibili dall’ipossia, in particolare HIF-2 alfa, che aumentano la trascrizione del gene dell’eritropoietina. L’eritropoietina agisce sui progenitori eritroidi del midollo, favorendone la sopravvivenza e la differenziazione, e il risultato è un aumento della produzione di globuli rossi.
Su questa base si distinguono due grandi gruppi di policitemie secondarie. Nel primo l’aumento dell’eritropoietina è una risposta appropriata a un’ipossia tissutale reale: il corpo cerca di aumentare il contenuto di ossigeno del sangue. Nel secondo l’aumento è inappropriato, perché l’ossigenazione è normale ma un tessuto produce eritropoietina in modo autonomo o il sensore renale percepisce un’ipossia locale che non riflette quella sistemica. Esiste poi un terzo gruppo, dovuto a farmaci e ormoni che stimolano direttamente l’eritropoiesi.
Le conseguenze dell’eccesso di globuli rossi sono legate soprattutto all’aumento della viscosità del sangue, che riduce il flusso nel microcircolo e aumenta il lavoro cardiaco. Il rischio trombotico della policitemia secondaria è considerato in genere inferiore a quello della policitemia vera, nella quale contribuiscono anche le alterazioni qualitative di piastrine e leucociti tipiche della malattia clonale.
Cause principali
Fra le cause di eritrocitosi appropriata da ipossia, la più frequente nella pratica clinica è la patologia respiratoria cronica, in particolare la BPCO con ipossiemia, e i disturbi respiratori del sonno: le apnee notturne possono causare desaturazioni notturne ripetute anche con un’ossigenazione diurna normale, e la sindrome da ipoventilazione nell’obeso unisce ipossiemia e ipercapnia. Altre cause sono la permanenza ad alta quota, le cardiopatie congenite cianogene con shunt destro-sinistro, comprese le forme evolute in sindrome di Eisenmenger, e le malformazioni artero-venose polmonari.
Un capitolo importante è quello del fumo di sigaretta. Il monossido di carbonio inalato si lega all’emoglobina formando carbossiemoglobina, che riduce la capacità di trasporto dell’ossigeno e sposta a sinistra la curva di dissociazione: ne deriva un’ipossia tissutale con pressione parziale di ossigeno normale e una stimolazione dell’eritropoietina. È una causa frequentissima e facile da dimenticare, insieme all’esposizione cronica al monossido di carbonio da stufe o caldaie, che si sovrappone al quadro dell’intossicazione da monossido di carbonio nelle sue forme acute. A questo gruppo appartengono anche le emoglobinopatie ad alta affinità per l’ossigeno, rare forme congenite in cui l’emoglobina cede male l’ossigeno ai tessuti.
Fra le cause di produzione inappropriata di eritropoietina il primo posto spetta ai tumori: il carcinoma renale è l’esempio classico, insieme all’epatocarcinoma, all’emangioblastoma cerebellare, al feocromocitoma e al leiomioma uterino. Anche lesioni renali non neoplastiche, come cisti, idronefrosi e stenosi dell’arteria renale, possono creare un’ipossia locale che stimola il sensore. Un’altra causa nota è l’eritrocitosi dopo trapianto di rene, che compare nei primi tempi dopo l’intervento in una quota di pazienti.
Infine ci sono le cause farmacologiche: la somministrazione di eritropoietina esogena o di altri stimolanti dell’eritropoiesi, anche a scopo di doping, e soprattutto la terapia con testosterone o l’uso di steroidi anabolizzanti, oggi una delle cause più comuni di eritrocitosi negli uomini. Anche gli inibitori di SGLT2 sono associati a un aumento dell’ematocrito.
Quadro clinico
Molti pazienti sono asintomatici e la policitemia secondaria viene scoperta per caso su un emocromo di routine. Quando presenti, i sintomi da iperviscosità sono aspecifici: cefalea, vertigini, acufeni, disturbi visivi, astenia, difficoltà di concentrazione, facies pletorica. Possono comparire complicanze trombotiche, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio.
Accanto ai segni dell’eritrocitosi, il quadro clinico è dominato dalla malattia di base: dispnea cronica, tosse ed espettorato nel paziente con BPCO; russamento, apnee riferite dal partner e sonnolenza diurna nei disturbi del sonno; cianosi e ippocratismo digitale nelle cardiopatie cianogene; ematuria, dolore al fianco o massa palpabile nei tumori renali. Alcuni segni sono invece tipici della policitemia vera e la loro assenza orienta verso la forma secondaria: splenomegalia, prurito acquagenico dopo il bagno o la doccia, eritromelalgia, leucocitosi e trombocitosi associate.
Diagnosi: il percorso a tappe
Il primo passo è confermare l’eritrocitosi su più determinazioni e verificare che sia assoluta e non relativa, valutando lo stato di idratazione e l’uso di diuretici. Il secondo passo è distinguere la forma primaria da quella secondaria. Gli strumenti principali sono il dosaggio dell’eritropoietina sierica e la ricerca della mutazione JAK2: un’eritropoietina bassa con JAK2 mutato orienta verso la policitemia vera, mentre un’eritropoietina normale o alta con JAK2 negativo orienta verso la policitemia secondaria. Anche l’emocromo completo aiuta, perché nella policitemia vera sono spesso aumentati anche leucociti e piastrine.
Il terzo passo è cercare la causa. L’anamnesi deve indagare fumo, farmaci, testosterone, residenza in altura, sintomi respiratori e del sonno. Si eseguono saturimetria a riposo e, se indicato, durante il sonno con polisonnografia o monitoraggio cardiorespiratorio, emogasanalisi arteriosa con dosaggio della carbossiemoglobina, radiografia del torace e spirometria, ecocardiogramma per escludere shunt. L’ecografia addominale è fondamentale per studiare reni e fegato alla ricerca di masse o cisti. Nei casi senza causa evidente e con storia familiare si valutano le emoglobinopatie ad alta affinità con lo studio della P50, e le rare mutazioni della via di percezione dell’ossigeno.
Gestione
Il principio cardine della gestione è trattare la causa, non il numero. Smettere di fumare, correggere l’ipossiemia con l’ossigenoterapia a lungo termine quando indicata, trattare le apnee notturne con la ventilazione a pressione positiva continua, ridurre o sospendere il testosterone, rimuovere chirurgicamente un tumore secernente eritropoietina: in molti casi queste misure da sole riportano l’ematocrito verso valori accettabili.
La flebotomia ha un ruolo molto più limitato rispetto alla policitemia vera. Nelle eritrocitosi appropriate da ipossia l’aumento dei globuli rossi è un meccanismo di compenso e ridurlo in modo aggressivo può peggiorare il trasporto di ossigeno. Viene quindi riservata ai pazienti con sintomi chiari da iperviscosità o, in contesti selezionati come le cardiopatie cianogene, con salassi prudenti e compensazione dei volumi, evitando la carenza marziale indotta che peggiora la reologia del sangue. Nell’eritrocitosi post-trapianto renale si usano ACE-inibitori o sartani, che riducono l’ematocrito. La gestione del rischio cardiovascolare complessivo resta in ogni caso centrale.
Errori tipici
Il primo errore è non distinguere la policitemia relativa da quella assoluta e cercare una malattia ematologica in un paziente semplicemente disidratato. Il secondo è dimenticare il fumo e il testosterone, che sono fra le cause più frequenti. Il terzo è fermarsi a una saturazione diurna normale, senza pensare alle desaturazioni notturne o alla carbossiemoglobina, che il pulsossimetro tradizionale non distingue dall’ossiemoglobina.
Il quarto errore è interpretare un’eritropoietina normale come prova di policitemia vera: nelle forme secondarie può essere normale, mentre è la sua soppressione a orientare verso la forma primaria. Il quinto è salassare in modo aggressivo un paziente con ipossia cronica, trattando il compenso come se fosse la malattia. Il sesto, infine, è non cercare un tumore renale o epatico in un’eritrocitosi con eritropoietina elevata e senza ipossia.
Come cade la policitemia secondaria al concorso
Al Concorso SSM la policitemia secondaria compare spesso come diagnosi differenziale della policitemia vera. Una domanda tipica presenta un paziente con ematocrito elevato e chiede quale esame eseguire per primo per distinguere le due forme, oppure presenta i risultati di eritropoietina e JAK2 e chiede la diagnosi. Altre domande descrivono un forte fumatore con BPCO, un paziente obeso con russamento e sonnolenza, un uomo in terapia con testosterone, oppure un paziente con eritrocitosi ed ematuria che fa pensare al carcinoma renale. Compaiono anche le associazioni classiche tra tumori ed eritropoietina ectopica.
Per allenarsi a cogliere questi indizi nel testo, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia sono uno strumento utile, perché costringono a ragionare su ogni alternativa e a non scegliere d’istinto la diagnosi ematologica più nota.
In sintesi
La policitemia secondaria è un aumento della massa eritrocitaria dovuto a uno stimolo esterno al midollo, in genere l’eritropoietina. Può essere appropriata, come nell’ipossia da BPCO, apnee notturne, alta quota, cardiopatie cianogene e fumo, oppure inappropriata, come nei tumori che secernono eritropoietina e dopo trapianto renale, o ancora farmacologica, come con il testosterone. Si distingue dalla policitemia vera per eritropoietina normale o alta, JAK2 negativo e assenza di splenomegalia e citosi associate. La gestione si basa sul trattamento della causa, con un uso prudente e selettivo della flebotomia.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.